PERINATOLOGIYA AND PEDIATRIYA.2019.2(78):58-66; doi 10.15574/PP.2019.78.58

Антипкін Ю. Г., Кирилова Л. Г., Мірошников О. О., Юзва О. О., Ткачук Л. І.
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України», м. Київ

Наведено огляд сучасних даних літератури стосовно мітохондріальних захворювань, пов'язаних із мутаціями гена POLG. Захворювання цієї групи мають різноманітні та неспецифічні клінічні прояви, що ускладнює їх діагностику. Такі захворювання можуть розвиватися внаслідок мутацій у власному ДНК мітохондрій або ядерних генах клітини, мають схожі клінічні прояви, однак різняться за тяжкістю перебігу та прогнозом. Дебют цих захворювань може відбуватися у віковому діапазоні від раннього дитинства до дорослого віку. Нами систематизовано сучасні уявлення про етіологію, патогенез, клініко-діагностичну характеристику та напрями лікування мітохондріальних захворювань. Наведено клінічне спостереження з власного досвіду діагностики мітохондріальної нейрогастроінтестинальної енцефалопатії, що є нетиповим проявом мутацій даного гену, проте має місце в рідкісних випадках. У наведеному нами клінічному випадку, незважаючи на підвищення трансаміназ у пацієнта в анамнезі, у подальшому не виявлялося ураження печінки, характерне для синдрому Альперса. Також у дитини не розвинулися катастрофічні резистентні до терапії епілептичні припадки, проте відмічався порівняно м'який перебіг епілептичної енцефалопатії. Натомість, у клініці домінувало рецидивне блювання, втрата ваги, відмова від вживання їжі та ознаки дисфункції шлунково-кишкового тракту за даними інструментальних обстежень. Вирішальне значення для встановлення діагнозу в цьому випадку мало молекулярно-генетичне дослідження. На нашу думку, лікарі педіатричного профілю мають проявляти певну настороженість та своєчасно спрямовувати до дитячого невролога дітей з підозрою на мітохондріальні захворювання. З огляду на трагічний прогноз деяких захворювань цієї групи, помилки у встановленні діагнозу неприпустимі. Точний діагноз має бути встановлений якнайраніше. На сьогоднішній це можливо лише за допомогою нейрорадіологічних і молекулярно-генетичних методів.

Ключові слова: мітохондріальні захворювання, мітохондріальна нейрогастроінтестинальна енцефалопатія, молекулярно-генетична діагностика, мутація гена POLG.

ЛІТЕРАТУРА

1. Батышева ТТ, Трепилец ВМ, Ахадова ЛЯ, Голосная ГС. (2015). Синдром Альперса—Хуттенлохера. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 7 (1): 46—55.

2. Alpers BJ. (1931). 7 Diffuse progressive degeneration of the gray matter of the cerebrum. Arch. Neurol. Psychiatry. 25: 469—505. https://doi.org/10.1001/archneurpsyc.1931.02230030027002

3. Anagnostou M, Ng Y, Taylor R and McFarland R. (2016). Epilepsy due to mutations in the mitochondrial polymerase gamma (POLG) gene: A clinical and molecular genetic review. Epilepsia. 57 (10): 1531—1545. https://doi.org/10.1111/epi.13508

4. Bai HX, MA MH et al. (2011). 17 Novel characterization of drag-associated pancreatitis in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 53: 423—428.

5. Bohan TP, Helton E et al. (2001). 15 Effect of L-carnitine treatment for valproate-induced hepatotoxicity. Neurology. 56: 1405—1409. https://doi.org/10.1212/WNL.56.10.1405

6. Cohen B et al. (2005). POLG-Related Disorders in GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington.

7. Eggar J, Harding BN, Boyd SG, Wilson J, Erdohazi M. (1987). Progressive neuronal degeneration of childhood (PNDC) with liver disease. Clin Pediatr. 26: 167—173. https://doi.org/10.1177/000992288702600401

8. Fadic R, Russell JA, Vedanarayanan VV, Lehar M, Kuncl RW, Johns DR. (1997). Sensory ataxic neuropathy as the presenting feature of a novel mitochondrial disease. Neurology. 49: 239—245. https://doi.org/10.1212/WNL.49.1.239

9. Ferrari G, Futterer N, Ahola S, Lamantea E, Prokisch H, Lochmuller H, McFarland R, Ramesh V, Klopstock T, Freisinger P, Salvi F, Mayr JA, Santer R, Tesarova M, Zeman J, Udd B, Taylor RW, Turnbull D, Hanna M, Fialho D, Suomalainen A, Zeviani M, Chinnery PF. (2006). Phenotypic spectrum аassociated with mutations of the mitochondrial polymerase gamma gene. Brain. 129: 1674—1684. https://doi.org/10.1093/brain/awl088

10. Filosto M, Mancuso M, Nishigaki Y, Pancrudo J, Harati Y, Gooch C, Mankodi A, Bayne L, Bonilla E, Shanske S, Hirano M and DiMauro S. (2003). Clinical and Genetic Heterogeneity in Progressive External Ophthalmoplegia Due to Mutations in Polymerase γ. Archives of Neurology. 60 (9): 5534. https://doi.org/10.1001/archneur.60.9.1279

11. Genome. JP. (2018). KEGG DISEASE: Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. [online]. https://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H01390. Accessed 23 Jul. 2018.

12. Giordano C, Powell H. (2009). Fatal congenital myopathy and gastrointestinal pseudoobstruction due to POLG1 mutations. Neurology. 72: 1103—1105. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000345002.47396.e1

13. Harding BN, Egger J, Portmann B et al. (1986). Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease. A pathological study. Brain. 109: 181—206. https://doi.org/10.1093/brain/109.1.181

14. Harris MO, Walsh LE, Hattab EM, Golomb MR. (2010). Is it ADEM, POLG, or both? Archives of Neurology. 67 (4): 493—496. https://doi.org/10.1001/archneurol.2010.36.

15. Horvath R, HudsAvula, Parikh S, Demarest S, Kurz J and Gropman A. (2014). Treatment of Mitochondrial Disorders. Current Treatment Options in Neurology, 16 (6): 3452. https://doi.org/10.1007/s11940-014-0292-7

16. Huttenlocher PR, Solitare GB, Adams G. (1976). Infantile diffuse cerebral degeneration with hepatic cirrhosis. Arch. Neurol. 33: 186—192. https://doi.org/10.1001/archneur.1976.00500030042009

17. Kurt B, Naini A, Copeland W, Lu J, DiMauro S and Hirano M. (2012). A novel POLG gene mutation in a patient with SANDO. Journal of Experimental and Integrative Medicine. 2 (2): 181. https://doi.org/10.5455/jeim.200312.cr.001

18. Lamantea E, Tiranti V, Bordoni A, Toscano A, Bono F, Servidei S, Papadimitriou A, Spelbrink H, Silvestri L, Casari G, Comi GP, Zeviani M. (2002). Mutations of mitochondrial DNA polymerase gammaA are a frequent cause of autosomal dominant or recessive progressive external ophthalmoplegia. Ann. Neurol. 52: 211—219. https://doi.org/10.1002/ana.10278

19. Luoma P, Melberg A, Rinne JO, Kaukonen JA, Nupponen NN, Chalmers RM, Oldfors A, Rautakorpi I, Peltonen L, Majamaa K, Somer H, Suomalainen A. (2004). Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet. 364: 875—882. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16983-3

20. Naviaux RK, Nguyen KV. (2004). POLG mutations associated with Alpers syndrome and mitochondrial DNA depletion. Ann. Neurol. 55: 706—712. https://doi.org/10.1002/ana.20079

21. Naviaux RK, Nyhan WL, Barshop BA et al. (1999). Mitochondrial DNA polymerase gamma deficiency and mtDNA depletion in a child with Alpers' syndrome. Ann. Neurol. 45: 54—58. https://doi.org/10.1002/1531-8249(199901)45:1<54::AID-ART10>3.0.CO;2-B

22. Pereira L, Soares P, Triska P, Rito T, van der Waerden A, Li B, Radivojac P, Samuels D. (2014). Global human frequencies of predicted nuclear pathogenic variants and the role played by protein hydrophobicity in pathogenicity potential. Scientific Reports. 4 (1): 352. https://doi.org/10.1038/srep07155

23. Ropp P and Copeland W. (1996). Cloning and Characterization of the Human Mitochondrial DNA Polymerase, DNA Polymerase γ. Genomics. 36 (3): 449—458. https://doi.org/10.1006/geno.1996.0490

24. Saneto R, Cohen B, Copeland W and Naviaux R. (2013). Alpers-Huttenlocher Syndrome. Pediatric Neurology. 48 (3): 167—178. https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2012.09.014

25. Saneto RP, Naviaux RK. (2010). Polymerase gamma disease through the ages. Dev. Disabil. Res. Rev. 16: 163—174. https://doi.org/10.1002/ddrr.105

26. Tang S, Dimberg EL, Milone M, Wong LJ (2012). Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE)-likephenotype: anexpanded clinical spectrum of POLG1 mutations. J. Neurol. 259: 862—868. https://doi.org/10.1007/s00415-011-6268-6

27. Van Goethem G, Dermaut B, Lofgren A et al. (2001). Mutation of POLG is associated with progressive external ophthalmoplegia characterized by mtDNA deletions. Nat. Genet. 28: 211—212. https://doi.org/10.1038/90034

28. Wong L-JC, Naviaux RK, Brunetti-Pierri N, Zhang Q, Schmitt ES, Truong C, Milone M, Cohen BH, Wical B, Ganesh J, Basinger AA, Burton BK, Swoboda K, Gilbert DL, Vanderver A, Saneto RP, Maranda B, Arnold G, Abdenur JE, Waters PJ, Copeland WC. (2008). Molecular and clinical genetics of mitochondrial diseases due to POLG mutations. Hum Mut. 29: E150-E172. https://doi.org/10.1002/humu.20824

29. Yakubovskaya E, Chen Z, Carrodeguas JA et al. (2006). Functional humanmitochondrial DNA polymerase γ forms a heterotrimer. J. Biol. Chem. 281: 374—382. https://doi.org/10.1074/jbc.M509730200

Стаття надійшла до редакції 12.02.2019 р., прийнята до друку 01.06.2019 р.