Modern Pediatrics. Ukraine. (2025).4(148): 138-152. doi: 10.15574/SP.2025.4(148).138152
Дорош О. І.^1,2, Трофімова Н. С.^3,4, Суставова А. В.⁵, Петрончак О. А.⁵, Гулей Р. В.⁵, Романишин Б. С.¹, Кузик А. С.^1,2, Яворська О. Т.¹, Жельов В. І.¹, Душар М. І.⁶, Козак Р. П.^1,7
1КНП Львівської обласної ради «Клінічний центр дитячої медицини», СП «Західноукраїнський спеціалізований центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³Національна дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ» МОЗ України, м. Київ, Україна
⁴ДУ «Національний науковий центр “Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України”», м. Київ, Україна
⁵ТзОВ «Західноукраїнська гістологічна лабораторія», м. Львів, Україна
⁶Лабораторний центр «Леоген», м. Львів, Україна
⁷ТзОВ «Медичний центр Святої Параскеви», м.Львів, Україна

Для цитування: Дорош ОІ, Трофімова НС, Суставова АВ, Петрончак ОА, Гулей РВ, Романишин БС та інш. (2025). Нові мутації в гені PIEZO1 при спадковому стоматоцитозі: тяжкий випадок анемії та гепатоспленомегалії. Сучасна педіатрія. Україна. 4(148): 138-152. doi: 10.15574/SP.2025.4(148).138152.
Стаття надійшла до редакції 19.02.2025 р., прийнята до друку 10.06.2025 р.

Дегідратуючий спадковий стоматоцитоз (stomatocytosis type, dehydrated hereditary stomatocytosis, DHS) – рідкісна спадкова гемолітична анемія, що успадковується за аутосомно-домінантним типом і характеризується макроцитозом, наявністю стоматоцитів і дегідратацією еритроцитів. В основі цього найпоширенішого типу великої групи спадкових стоматоцитозів є підвищена проникність мембран еритроцитів унаслідок певних генетичних дефектів (місенс-мутацій у генах PIEZO1, KCNN4), яка зумовлює дисбаланс внутрішньоклітинних концентрацій катіонів. Захворювання має варіабельні клінічні прояви, що ускладнює своєчасне встановлення діагнозу.
Мета – описати клінічний випадок DHS1, викликаного двома новими варіантами в гені PIEZO1 c.5590C>T (p.Arg 1864Cys) і c.76C>T (p.Arg26Cys), у 5-річної дівчинки із трансфузійнозалежною анемією, масивною спленомегалією і відставанням у психофізичному розвитку.
Клінічний випадок. Дівчинка хворіє від народження. Збільшення розмірів живота, гепатоспленомегалію і зниження показників крові вперше зауважили в 7 місяців. Анемію тяжкого ступеня контролювали гемотрансфузіями. За допомогою первинного патогістологічного дослідження кісткового мозку діагностували ретикуліновий мієлофіброз. Провели багатопрофільні генетичні тести. Встановили носійство без присутності клінічного значення бульозного епідермолізу (ген COL7A1) і нефроптозу (ген NPHP1). Завдяки NGS (Next-Generation Sequencing, секвенування наступного покоління) панелі спадкових анемій виявили мутації c.5590C>T (p.Arg 1864Cys) і c.76C>T (p.Arg26Cys) у гені PIEZO1, що в поєднанні з клініко-лабораторними змінами (гемолітична анемія, гіперплазія еритроряду у кістковому мозку, гепатоспленомегалія, наявність стоматоцитів у мазку крові в дитини і батька) дали змогу діагностувати DHS.
Висновки. DHS1 у дітей – рідкісне захворювання, яке може мати тяжкий клінічний перебіг, зокрема, гемотрансфузійну залежність і виражену гепатоспленомегалію, а також спричиняти значні діагностичні труднощі. Наявність двох варіантів мутацій у гені PIEZO1, зокрема, c.5590C>T (p.Arg1864Cys) і c.76C>T (p.Arg26Cys), може ускладнювати перебіг хвороби. Візуальне оцінювання мазка крові та NGS є важливими методами для діагностування спадкових анемій.
Дослідження виконано згідно з принципами Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дитини.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: дегідратуючий спадковий стоматоцитоз, анемія, гепатоспленомегалія, мутації гена PIEZO1 c.5590C>T (p.Arg 1864Cys) і c.76C>T (p.Arg26Cys), діти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Albuisson J, Murthy SE, Bandell M, Coste B, Louis-Dit-Picard H, Mathur J et al. (2013). Dehydrated hereditary stomatocytosis linked to gain-of-function mutations in mechanically activated PIEZO1 ion channels. Nat Commun. 4: 1884. doi: 10.1038/ncomms2899. Erratum in: Nat Commun. 4: 2440. PMID: 23695678; PMCID: PMC3674779. https://doi.org/10.1038/ncomms3440

2. Andolfo I, Alper SL, De Franceschi L, Auriemma C, Russo R, De Falco L et al. (2013). Multiple clinical forms of dehydrated hereditary stomatocytosis arise from mutations in PIEZO1. Blood. 121(19): 3925-3935, S1-12. Epub 2013 Mar 11. https://doi.org/10.1182/blood-2013-02-482489; PMid:23479567

3. Andolfo I, Manna F, De Rosa G, Rosato BE, Gambale A, Tomaiuolo G et al. (2018). PIEZO1-R1864H rare variant accounts for a genetic phenotype-modifier role in dehydrated hereditary stomatocytosis. Haematologica. 103(3): e94-e97. Epub 2017 Nov 30. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.180687; PMid:29191841 PMCid:PMC5830381

4. Andolfo I, Martone S, Rosato BE, Marra R, Gambale A, Forni GL et al. (2021). Complex Modes of Inheritance in Hereditary Red Blood Cell Disorders: A Case Series Study of 155 Patients. Genes (Basel). 12(7): 958. https://doi.org/10.3390/genes12070958; PMid:34201899 PMCid:PMC8304671

5. Andolfo I, Rosato BE, Manna F, De Rosa G, Marra R, Gambale A et al. (2020). Gain-of-function mutations in PIEZO1 directly impair hepatic iron metabolism via the inhibition of the BMP/SMADs pathway. Am J Hematol. 95(2): 188-197. Epub 2019 Dec 9. https://doi.org/10.1002/ajh.25683; PMid:31737919

6. Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A. (2016). New insights on hereditary erythrocyte membrane defects. Haematologica. 101(11): 1284-1294. Epub 2016 Oct 18. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.142463; PMid:27756835 PMCid:PMC5394881

7. Andolfo I, Russo R, Gambale A, Iolascon A. (2018). Hereditary stomatocytosis: An underdiagnosed condition. Am J Hematol. 93(1): 107-121. Epub 2017 Oct 23. https://doi.org/10.1002/ajh.24929; PMid:28971506

8. Andolfo I, Russo R, Rosato BE, Manna F, Gambale A, Brugnara C, Iolascon A. (2018). Genotype-phenotype correlation and risk stratification in a cohort of 123 hereditary stomatocytosis patients. Am J Hematol. 93(12): 1509-1517. Epub 2018 Oct 2. https://doi.org/10.1002/ajh.25276; PMid:30187933

9. Archer NM, Shmukler BE, Andolfo I, Vandorpe DH, Gnanasambandam R, Higgins JM et al. (2014). Hereditary xerocytosis revisited. Am J Hematol. 89(12): 1142-1146. Epub 2014 Jul 21. https://doi.org/10.1002/ajh.23799; PMid:25044010 PMCid:PMC4237618

10. Beaumont C, Canonne-Hergaux F. (2005). Erythrophagocytosis and recycling of heme iron in normal and pathological conditions; regulation by hepcidin. Transfus Clin Biol. 12(2): 123-130. French. https://doi.org/10.1016/j.tracli.2005.04.017; PMid:15927501

11. Caridi G, Murer L, Bellantuono R, Sorino P, Caringella DA et al. (1998). Renal-retinal syndromes: association of retinal anomalies and recessive nephronophthisis in patients with homozygous deletion of the NPH1 locus. Am J Kidney Dis. 32(6): 1059-1062. https://doi.org/10.1016/S0272-6386(98)70083-6; PMid:9856524

12. Caulier A, Rapetti-Mauss R, Guizouarn H, Picard V, Garçon L, Badens C. (2018). Primary red cell hydration disorders: Pathogenesis and diagnosis. Int J Lab Hematol. 40; Suppl 1: 68-73. https://doi.org/10.1111/ijlh.12820; PMid:29741259

13. Coignard-Biehler H, Lanternier F, Hot A, Salmon D, Berger A, de Montalembert M et al. (2011). Adherence to preventive measures after splenectomy in the hospital setting and in the community. J Infect Public Health. 4(4): 187-194. Epub 2011 Sep 21. https://doi.org/10.1016/j.jiph.2011.06.004; PMid:22000846

14. Del Orbe Barreto R, Arrizabalaga B, De la Hoz Rastrollo AB, García-Orad A, Gonzalez Vallejo I et al. (2016). Hereditary xerocytosis, a misleading anemia. Ann Hematol. 95(9): 1545-1546. Epub 2016 Jun 1. https://doi.org/10.1007/s00277-016-2716-9; PMid:27250707

15. Fattizzo B, Giannotta JA, Cecchi N, Barcellini W. (2021). Confounding factors in the diagnosis and clinical course of rare congenital hemolytic anemias. Orphanet J Rare Dis. 16(1): 415. https://doi.org/10.1186/s13023-021-02036-4; PMid:34627331 PMCid:PMC8501562

16. Fermo E, Bogdanova A, Petkova-Kirova P, Zaninoni A, Marcello AP, Makhro A et al. (2017). 'Gardos Channelopathy': a variant of hereditary Stomatocytosis with complex molecular regulation. Sci Rep. 7(1): 1744. https://doi.org/10.1038/s41598-017-01591-w; PMid:28496185 PMCid:PMC5431847

17. Ge J, Li W, Zhao Q, Li N, Chen M, Zhi P et al. (2015). Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel. Nature. 527(7576): 64-69. Epub 2015 Sep 21. https://doi.org/10.1038/nature15247; PMid:26390154

18. Glogowska E, Gallagher PG. (2015). Disorders of erythrocyte volume homeostasis. Int J Lab Hematol. 37 Suppl 1(01): 85-91. https://doi.org/10.1111/ijlh.12357; PMid:25976965 PMCid:PMC4435826

19. Glogowska E, Schneider ER, Maksimova Y, Schulz VP, Lezon-Geyda K, Wu J et al. (2017). Novel mechanisms of PIEZO1 dysfunction in hereditary xerocytosis. Blood. 130(16): 1845-1856. Epub 2017 Jul 17. https://doi.org/10.1182/blood-2017-05-786004; PMid:28716860 PMCid:PMC5649553

20. Gregor A, Krumbiegel M, Kraus C, Reis A, Zweier C. (2012). De novo triplication of the MAPT gene from the recurrent 17q21.31 microdeletion region in a patient with moderate intellectual disability and various minor anomalies. Am J Med Genet A. 158A(7): 1765-1770. Epub 2012 Jun 7. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.35427; PMid:22678764

21. Hall JE. (2015). The Liver as an Organ. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Imprint: Saunders; 13th edition: 1168.

22. Hladilkova E, Barøy T, Fannemel M, Vallova V, Misceo D, Bryn V et al. (2015). A recurrent deletion on chromosome 2q13 is associated with developmental delay and mild facial dysmorphisms. Mol Cytogenet. 8: 57. https://doi.org/10.1186/s13039-015-0157-0; PMid:26236398 PMCid:PMC4521466

23. Houston BL, Zelinski T, Israels SJ, Coghlan G, Chodirker BN, Gallagher PG et al. (2011). Refinement of the hereditary xerocytosis locus on chromosome 16q in a large Canadian kindred. Blood Cells Mol Dis. 47(4): 226-231. Epub 2011 Sep 25. https://doi.org/10.1016/j.bcmd.2011.08.001; PMid:21944700

24. Huisjes R, van Solinge WW, Levin MD, van Wijk R, Riedl JA. (2018). Digital microscopy as a screening tool for the diagnosis of hereditary hemolytic anemia. Int J Lab Hematol. 40(2): 159-168. Epub 2017 Nov 1. https://doi.org/10.1111/ijlh.12758; PMid:29090523

25. Iolascon A, Andolfo I, Russo R. (2019). Advances in understanding the pathogenesis of red cell membrane disorders. Br J Haematol. 187(1): 13-24. Epub 2019 Jul 31. https://doi.org/10.1111/bjh.16126; PMid:31364155

26. Iolascon A, De Falco L, Borgese F, Esposito MR, Avvisati RA, Izzo P et al. (2009). A novel erythroid anion exchange variant (Gly796Arg) of hereditary stomatocytosis associated with dyserythropoiesis. Haematologica. 94(8): 1049-1059. https://doi.org/10.3324/haematol.2008.002873; PMid:19644137 PMCid:PMC2719027

27. Ito K, Mitchell DG. (2000). The spleen in hematologic disorders. JBR-BTR. 83(4): 205-206. PMID: 11126793.

28. Jaïs X, Till SJ, Cynober T, Ioos V, Garcia G, Tchernia G et al. (2003). An extreme consequence of splenectomy in dehydrated hereditary stomatocytosis: gradual thrombo-embolic pulmonary hypertension and lung-heart transplantation. Hemoglobin. 27(3): 139-147. https://doi.org/10.1081/HEM-120023377; PMid:12908798

29. Landrum MJ, Chitipiralla S, Kaur K, Brown G, Chen C, Hart J et al. (2025). ClinVar: updates to support classifications of both germline and somatic variants. Nucleic Acids Res. 53(D1): D1313-D1321. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1090; PMid:39578691 PMCid:PMC11701624

30. Liu Y, Qiu T, Chen Z, Ma X, Wang T, Zhang Y et al. (2023). A case report of two Chinese monozygotic twins with NPHP1 gene-associated nephronophthisis undergoing kidney transplantation from a related living-donor. J Transpl Immunol. 78: 101828. Epub 2023 Mar 21. https://doi.org/10.1016/j.trim.2023.101828; PMid:36948406

31. Nakahara E, Yamamoto KS, Ogura H, Aoki T, Utsugisawa T, Azuma K et al. (2023). Variant spectrum of PIEZO1 and KCNN4 in Japanese patients with dehydrated hereditary stomatocytosis. Hum Genome Var. 10(1): 8. https://doi.org/10.1038/s41439-023-00235-y; PMid:36864026 PMCid:PMC9981561

32. Narla J, Mohandas N. (2017). Red cell membrane disorders. Int J Lab Hematol. 39; Suppl 1: 47-52. https://doi.org/10.1111/ijlh.12657; PMid:28447420

33. Ogawa C, Tsuchiya K, Maeda K. (2020). Reticulocyte hemoglobin content. Clin Chim Acta. 504: 138-145. Epub 2020 Jan 31. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.01.032; PMid:32014518

34. Orangzeb S, Watle SV, Caugant DA. (2023). Adherence to vaccination guidelines of patients with complete splenectomy in Norway, 2008-2020. Vaccine. 41(31): 4579-4585. Epub 2023 Jun 17. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2023.06.034; PMid:37336662

35. Orphanidou-Vlachou E, Tziakouri-Shiakalli C, Georgiades CS. (2014). Extramedullary hemopoiesis. Semin Ultrasound CT MR. 35(3): 255-262. Epub 2013 Dec 19. https://doi.org/10.1053/j.sult.2013.12.001; PMid:24929265

36. Paessler M, Hartung H. (2015). Dehydrated hereditary stomatocytosis masquerading as MDS. Blood. 125(11): 1841. https://doi.org/10.1182/blood-2014-11-612184; PMid:25927085

37. Park HC, Joo Y, Lee OJ, Lee K, Song TK, Choi C et al. (2024). Automated classification of liver fibrosis stages using ultrasound imaging. BMC Med Imaging. 24(1): 36. https://doi.org/10.1186/s12880-024-01209-4; PMid:38321373 PMCid:PMC10848434

38. Park J, Jang W, Han E, Chae H, Yoo J, Kim Y et al. (2018). Hereditary dehydrated stomatocytosis with splicing site mutation of PIEZO1 mimicking myelodysplastic syndrome diagnosed by targeted next-generation sequencing. Pediatr Blood Cancer. 65(7): e27053. Epub 2018 Mar 30. https://doi.org/10.1002/pbc.27053; PMid:29603612

39. Picard V, Guitton C, Thuret I, Rose C, Bendelac L, Ghazal K et al. (2019). Clinical and biological features in PIEZO1-hereditary xerocytosis and Gardos channelopathy: a retrospective series of 126 patients. Haematologica. 104(8): 1554-1564. Epub 2019 Jan 17. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.205328; PMid:30655378 PMCid:PMC6669138

40. Rapetti-Mauss R, Lacoste C, Picard V, Guitton C, Lombard E, Loosveld M et al. (2015). A mutation in the Gardos channel is associated with hereditary xerocytosis. Blood. 126(11): 1273-1280. Epub 2015 Jul 6. https://doi.org/10.1182/blood-2015-04-642496; PMid:26148990

41. Russo R, Marra R, Rosato BE, Iolascon A, Andolfo I. (2020). Genetics and Genomics Approaches for Diagnosis and Research Into Hereditary Anemias. Front Physiol. 11: 613559. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.613559; PMid:33414725 PMCid:PMC7783452

42. Sandberg MB, Nybo M, Birgens H, Frederiksen H. (2014). Hereditary xerocytosis and familial haemolysis due to mutation in the PIEZO1 gene: a simple diagnostic approach. Int J Lab Hematol. 36(4): e62-e65. Epub 2013 Dec 6. https://doi.org/10.1111/ijlh.12172; PMid:24314002

43. Stewart GW, Gibson JS, Rees DC. (2023). The cation-leaky hereditary stomatocytosis syndromes: A tale of six proteins. Br J Haematol. 203(4): 509-522. Epub 2023 Sep 7. https://doi.org/10.1111/bjh.19093; PMid:37679660

44. Stolyar H, Berry T, Singh AP, Madan I. (2021). PIEZO1 mutation: a rare aetiology for fetal ascites. BMJ Case Rep. 14(4): e240682. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-240682; PMid:33837027 PMCid:PMC8043013

45. Walker LC, Hoya M, Wiggins GAR, Lindy A, Vincent LM, Parsons MT et al. (2023). Using the ACMG/AMP framework to capture evidence related to predicted and observed impact on splicing: Recommendations from the ClinGen SVI Splicing Subgroup. Am J Hum Genet. 110(7): 1046-1067. Epub 2023 Jun 22. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.06.002; PMid:37352859 PMCid:PMC10357475

46. Wolf MTF. (2015). Nephronophthisis and related syndromes. J. Curr Opin Pediatr. 27(2): 201-211. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000194; PMid:25635582 PMCid:PMC4422489

47. Zama D, Giulietti G, Muratore E, Andolfo I, Russo R et al. (2020). A novel PIEZO1 mutation in a patient with dehydrated hereditary stomatocytosis: a case report and a brief review of literature. Ital J Pediatr. 46(1): 102. https://doi.org/10.1186/s13052-020-00864-x; PMid:32703298 PMCid:PMC7379360

48. Zarychanski R, Schulz VP, Houston BL, Maksimova Y, Houston DS, Smith B et al. (2012). Mutations in the mechanotransduction protein PIEZO1 are associated with hereditary xerocytosis. Blood. 120(9): 1908-1915. Epub 2012 Apr 23. https://doi.org/10.1182/blood-2012-04-422253; PMid:22529292 PMCid:PMC3448561