Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 6(134): 98-104. doi 10.15574/SP.2023.134.98
Дитятковський В. О.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Дитятковський ВО. (2023). Зв’язок розвитку фенотипів бронхіальної астми в дітей з однонуклеотидними варіантами генів філагрину, тимічного стромального лімфопоетину та орсомукоїд-1-подібного білка 3. Сучасна педіатрія. Україна. 6(134): 98-104. doi 10.15574/SP.2023.134.98.
Стаття надійшла до редакції 22.07.2023 р., прийнята до друку 10.10.2023 р.

Бронхіальна астма (БА) становить найтяжчу форму атопічного маршу (АМ) у дітей, до якого також входять атопічний дерматит (АД), алергічний риніт і ринокон’юнктивіт (АР/АРК). АМ може клінічно маніфестувати моноорганними фенотипами АД, АР/АРК та БА або поліорганними фенотипами АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+АР/АК+БА. Важливими факторами розвитку АМ у дітей є однонуклеотидні варіанти (SNV) генів: rs_7927894 філагрину (FLG), rs_11466749 тимічного стромального лімфопоетину (TSLP) та rs_7216389 орсомукоїд-1-подібного білка 3 (ORMDL3).
Мета – вивчити роль різних варіантів rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP та rs_7216389 ORMDL3 у ризиках розвитку фенотипів АМ – БА, БА+АР/АРК та АД+АР/АРК+БА.
Матеріали та методи. До дослідження залучено 121 дитину основної та 105 – контрольної груп віком від 3 до 18 років. Когорти основної групи: БА – 23 дитини, БА+АР/АРК – 72 дитини, АД+АР/АРК+БА – 26 дітей. Контрольну групу становили 105 дітей без нозологій АМ. Всім дітям зроблено генотипування методом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі на SNV C/T, C/C T/T rs_7927894 FLG, A/A, A/G, G/G  rs_11466749 TSLP та C/C, C/T, T/T  rs_7216389 ORMDL3. Для статистичної обробки отриманих результатів застосовано методи варіаційної статистики з порогом достовірності на рівні p<0,05, тенденції до достовірності – p=0,05-0,1.
Результати. АД+АР/АРК+БА відносно БА+АР/АРК: A/G rs_11466749 – знижує ризик, r=0,204, ВШ=0,28 (0,08-1,0, p<0,05); Т/Т rs_7216389 – знижує ризик, r=0,172, ВШ=0,40 (0,13-1,17, p=0,09). АД+АР/АРК+БА відносно БА: A/A rs_11466749 – підвищує ризик, r=0,259, ВШ=3,06 (0,9-10,4, p=0,07), A/G rs_11466749 – знижує ризик, r=0,320, ВШ=0,20 (0,05-0,88, p<0,05).
Висновки. SNV С/Т rs_7927894 FLG, А/А rs_11466749 TSLP та T/T rs_7216389 ORMDL3 асоційовані та підвищують ризик розвитку фенотипу БА+АР/АРК в 1,87,1,84 і 3,34 рази, а С/С rs_7216389 ORMDL3 та А/G rs_11466749 TSLP знижують його до 0,42 і 0,56 рази. SNV С/Т rs_7927894 FLG та А/А rs_11466749 TSLP асоційовані та підвищують ризик розвитку повного фенотипу АМ АД+АР/АРК+БА у 3,34 і 3,27 рази, а С/С rs_7927894 FLG та А/G rs_11466749 TSLP – асоційовані та знижують його до 0,45 і 0,15 рази. SNV A/A rs_11466749 TSLP асоційований із підвищеним ризиком розвитку АД+АР/АРК+БА відносно БА до 3,06 рази, а SNV A/G rs_11466749 TSLP – асоційований та знижує його до 0,20 рази. SNV А/G rs_11466749 TSLP та T/T rs_7216389 ORMDL3 асоційовані та знижують ризик розвитку фенотипу АД+АР/АРК+БА відносно БА+АР/АРК до 0,28 і 0,40 рази, відповідно.
Дослідження виконано згідно з принципами Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду батьків, дітей.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: атопічний марш, діти, бронхіальна астма, поліорганний фенотип, моноорганний фенотип, однонуклеотидні варіанти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Acevedo N, Reinius LE, Greco D, Gref A, Orsmark-Pietras C, Persson H et al. (2015, Feb 1). Risk of childhood asthma is associated with CpG-site polymorphisms, regional DNA methylation and mRNA levels at the GSDMB/ORMDL3 locus. Hum Mol Genet. 24 (3): 875-890. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu479; PMid:25256354 PMCid:PMC4291244

2. Andiappan AK, Sio YY, Lee B, Suri BK, Matta SA, Lum J et al. (2016, Mar). Functional variants of 17q12-21 are associated with allergic asthma but not allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 137 (3): 758-766.e3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.038; PMid:26483175

3. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, Yavuz TS, Cosgun E, Kalayci O, Sackesen C. (2014). The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 163 (3): 185-192. https://doi.org/10.1159/000358488; PMid:24525665

4. Bønnelykke K, Pipper CB, Tavendale R, Palmer CN, Bisgaard H. (2010, Sep). Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth. Pediatr Allergy Immunol. 21 (6): 954-961. https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2010.01073.x; PMid:20573035

5. Bønnelykke K, Pipper CB, Tavendale R, Palmer CN, Bisgaard H. (2010, Sep). Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth. Pediatr Allergy Immunol. 21 (6): 954-961. https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2010.01073.x; PMid:20573035

6. Čepelak I, Dodig S, Pavić I. (2019, Jun 15). Filaggrin and atopic march. Biochem Med (Zagreb). 29 (2): 020501. https://doi.org/10.11613/BM.2019.020501; PMid:31223255 PMCid:PMC6559618

7. Дитятковський ВО, Науменко НВ, Аліфіренко ОО та ін. (2022). Однонуклеотидні варіанти генів філагрину та глюкокротикоїдних рецепторів у дітей, хворих на різні фенотипи атопічних захворювань. Медичні перспективи. 27; 1: 132-139. https://doi.org/10.26641/2307-0404.2022.1.254378.

8. Дитятковський ВО. (2021). Роль однонуклеотидних варіантів гена тимічного стромального лімфопоетину у прогнозуванні моно- та полі-органного ураження в дітей, хворих на атопічні захворювання. Сучасна педіатрія. Україна. 8 (120): 23-29. https://doi.org/10.15574/SP.2021.120.23.

9. Дитятковський ВО. (2023). Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей. Здоров’я дитини. 3 (18): 52-58. https://doi.org/10.22141/2224-0551.18.3.2023.1586.

10. Gautam Y, Afanador Y, Ghandikota S, Mersha TB. (2020, Aug). Comprehensive functional annotation of susceptibility variants associated with asthma. Hum Genet. 139 (8): 1037-1053. https://doi.org/10.1007/s00439-020-02151-5; PMid:32240371 PMCid:PMC7415519

11. Harada M, Hirota T, Jodo AI, Hitomi Y, Sakashita M, Tsunoda T et al. (2011, Jun). Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 44 (6): 787-793. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0418OC; PMid:20656951 PMCid:PMC3159073

12. Hill DA, Spergel JM. (2018). The atopic march. Ann Allergy Asthma Immuno. 120 (2): 131-137. https://doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037; PMid:29413336 PMCid:PMC5806141

13. Kreiner-Møller E, Strachan DP, Linneberg A, Husemoen LL, Bisgaard H, Bønnelykke K. (2015, Jan). 17q21 gene variation is not associated with asthma in adulthood. Allergy. 70 (1): 107-114. https://doi.org/10.1111/all.12537; PMid:25331618

14. Lizzo JM, Cortes S. (2023, Jan). Pediatric Asthma. [Updated 2023 May 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551631.

15. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, Dixon AL, Strachan D, Heath S et al. (2007). Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 448: 470-473. https://doi.org/10.1038/nature06014; PMid:17611496

16. Ntontsi P, Photiades A, Zervas E, Xanthou G, Samitas K. (2021, Feb 27). Genetics and Epigenetics in Asthma. Int J Mol Sci. 22 (5): 2412. https://doi.org/10.3390/ijms22052412; PMid:33673725 PMCid:PMC7957649

17. Schedel M, Michel S, Gaertner VD, Toncheva AA, Depner M, Binia A et al. (2015, Oct). Polymorphisms related to ORMDL3 are associated with asthma susceptibility, alterations in transcriptional regulation of ORMDL3, and changes in TH2 cytokine levels. J Allergy Clin Immunol. 136 (4): 893-903.e14. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.03.014; PMid:25930191

18. Thomsen AF (ed.). (2014). Asthma. In: Thyssen JP, Maibach HI eds. Filaggrin. Basic Science, Epidemiology, Clinical Aspects and Management. Heidelberg, New York, Dordrecht, London: Springer: 169-181. https://doi.org/10.1007/978-3-642-54379-1

19. Zhu Z, Lee PH, Chaffin MD, Chung W, Loh PR, Lu Q et al. (2018). A genome-wide cross-trait analysis from UK Biobank highlights the shared genetic architecture of asthma and allergic diseases. Nat Genet. 50 (6): 857-864. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0121-0; PMid:29785011 PMCid:PMC5980765