Modern Pediatrics. Ukraine. (2022). 3(123): 85-93. doi 10.15574/SP.2022.123.85
Дорош О. І.^1,2, Душар М. І.³, Масинник Ю. С.⁴, Стегніцька М. В.^1
1КНП Львівської обласної ради «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України», м. Львів
⁴Центр медичних інновацій «NOVO», м. Львів, Україна

Для цитування: Дорош ОІ, Душар МІ, Масинник ЮС, Стегніцька МВ. (2022). Тирозинемія типу І у дитини: з досвіду гематолога. Сучасна педіатрія. Україна. 3(123): 85-93. doi 10.15574/SP.2022.123.85.
Стаття надійшла до редакції 28.01.2022 р., прийнята до друку 19.04.2022 р.

Тирозинемія є рідкісним метаболічним захворюванням, яке виникає внаслідок порушення метаболізму амінокислот і може перебігати під «масками» різних захворювань, дебютуючи в дітей різного віку геморагічним синдромом, гепатолієнальним синдромом, гіпоглікемією, рахітоподібним захворюванням, периферичною нейропатією, змінами в гемограмі тощо.
Клінічний випадок. Описано захворювання в дівчинки віком 1 рік 7 місяців, що супроводжувалося рецидивними носовими кровотечами, які стали причиною звернення до гематолога. Під час огляду виявлено гепатомегалію з порушенням функції печінки (гіпопротеїнемія, тривала резистентна гіпоглікемія, коагулопатія) із розвитком хронічної печінкової недостатності, асцитом та спленомегалією з ознаками гіперспленізму, асцит, нефромегалію. Проведено диференційну діагностику між онкогематологічним процесом, мієлодиспластичним синдромом і метаболічним захворюванням. Верифіковано тирозинемію типу 1 (hereditary infantile tyrosinemia – HT-1) за сукупністю клінічних і біохімічних, молекулярно-генетичних досліджень. Верифікацію захворювання виконано на підставі спектрометрії амінокислот, ацилкарнітинів, сукциналацетатів і молекулярно-генетичного дослідження. Молекулярно-генетичними дослідженнями, проведеними в лабораторії «INVITAE» (США), виявлено два патогенні варіанти, ідентифіковані в FAH-гені c.1069G>T (p.Glu357*) та c.554-1G>T, які асоціюються з аутосомно-рецесивною тирозинемією.
Звернуто увагу на важливість диференційної діагностики цього орфанного захворювання. Детально описано спосіб патогенетичної терапії HT-1 із застосуванням зареєстрованого в Україні лікарського препарату Нітизинону (орфадину), спеціальної дієти з низьким вмістом фенілаланіну / тирозину, що мають виражену позитивну клінічну дію та запобігають формуванню непоправних інвалідизуючих розладів. Наголошено на необхідності ранньої діагностики HT-1 та підтримано ініціативу МОЗ України щодо планового неонатального скринінгу орфанних захворювань, до переліку яких входить НТ-1, оскільки вчасно розпочате лікування поліпшує якість життя пацієнтів.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дитини.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: гепатоспленомегалія, нефромегалія, тирозинемія тип 1, діти.
ЛІТЕРАТУРА

1. Äärelä L, Hiltunen P, Soini T, Vuorela N, Huhtala H, Nevalainen PI, Heikinheimo M, Kivelä L, Kurppa K. (2020). Type 1 tyrosinemia in Finland: a nationwide study. Orphanet J Rare Dis. 15 (1): 281. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01547-w; PMid:33046095 PMCid:PMC7549233

2. Aktuglu Zeybek AC, Kiykim E, Soyucen E. (2015). Hereditary tyrosinemia type 1 in Turkey: twenty year single-center experience. Pediatr Int. 57: 281-289. https://doi.org/10.1111/ped.12503; PMid:25223216

3. Andre N, Roquelaure B, Jubin V, Ovaert C. (2005). Successful treatment of severe cardiomyopathy with NTBC in a child with tyrosinaemia type I. J Inherit Metab Dis. 28: 103-106. https://doi.org/10.1007/s10545-005-5085-4; PMid:15702412

4. Bay A, Karaoglu O, Sivasli E, Leblebisatan G, Keskin M. (2012). An infant with prolonged circumcision bleeding and unexplained coagulopathy. Indian J Hematol Blood Transfus. 28: 181-183. https://doi.org/10.1007/s12288-011-0115-x; PMid:23997457 PMCid:PMC3422388

5. Baydakova GV, Ivanova TA, Mikhaylova SV, Saydaeva DK, Dzhudinova LL, Akhlakova AI, Gamzatova AI, Bychkov IO, Zakharova EY. (2019). The Unique Spectrum of Mutations in Patients with Hereditary Tyrosinemia Type 1 in Different Regions of the Russian Federation. JIMD Rep. 45: 89-93. https://doi.org/10.1007/8904_2018_144; PMid:30414057 PMCid:PMC6336551

6. Blohm ME, Vesterling-Horner D, Calaminus G, Gobel U. (1998). Alpha 1-fetoprotein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol. 15: 135-142. https://doi.org/10.3109/08880019809167228; PMid:9592840

7. Castilloux J, Laberge AM, Martin SR, Lallier M, Marchand V. (2007). «Silent» tyrosinemia presenting as hepatocellular carcinoma in a 10-year-old girl. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 44: 375-377. https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e31802f640c; PMid:17325560

8. Chinsky JM, Singh R, Ficicioglu C, van Karnebeek CDM, Grompe M, Mitchell G, Waisbren SE, Gucsavas-Calikoglu M, Wasserstein MP, Coakley K, Scott CR. (2017). Diagnosis and treatment of tyrosinemia type I: a US and Canadian consensus group review and recommendations. Genet Med. 19: 12. https://doi.org/10.1038/gim.2017.101; PMid:28771246 PMCid:PMC5729346

9. Couce ML, Dalmau J, del Toro M. (2011). Tyrosinemia type 1 in Spain: mutational analysis, treatment and long-term outcome. Pediatr Int. 53: 985-989. https://doi.org/10.1111/j.1442-200X.2011.03427.x; PMid:21752152

10. Couce ML, Sánchez-Pintos P, Aldámiz-Echevarría L, Vitoria I, Navas V, Martín-Hernández E, García-Volpe C, Pintos G, Peña-Quintana L, Hernández T, Gil D, Sánchez-Valverde F, Bueno M, Roca I, López-Ruzafa E, Díaz-Fernández C. (2019). Evolution of tyrosinemia type 1 disease in patients treated with nitisinone in Spain. Medicine (Baltimore). 98 (39): e17303. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000017303; PMid:31574857 PMCid:PMC6775438

11. Dou LM, Fang LJ, Wang XH, Lu W, Chen R, Li LT, Zhao J, Wang JS. (2013). Mutation analysis of FAH gene in patients with tyrosinemia type 1. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 51 (4): 302-307.

12. El-Karaksy H, Fahmy M, El-Raziky M. (2011). Hereditary tyrosinemia type 1 from a single center in Egypt: clinical study of 22 cases. World J Pediatr. 7: 224-231. https://doi.org/10.1007/s12519-011-0287-3; PMid:21633861

13. Gale GB, O'Connor DM, Chu JY. (1988). Normal values of alpha-fetoprotein in neonates and infants. Pediatrics. 82: 138.

14. González-Lamuño D, Sánchez-Pintos P, Andrade F, Couce ML, Aldámiz-Echevarría L. (2021). Treatment adherence in tyrosinemia type 1 patients. Orphanet J Rare Dis. 16 (1): 256. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01879-1; PMid:34082789 PMCid:PMC8173906

15. Kulikova KS, Kalinchenko NYu, Sibileva EN, Vasil'eva EV, Petrov VM, Tul'pakov AN. (2015). Hypophosphatasia: the clinical description of 3 cases of the disease with the molecular-genetic verification of the diagnosis. Problems of Endocrinology. 61 (3): 37-42. https://doi.org/10.14341/probl201561337-42

16. Larochelle J, Alvarez F, Bussières JF et al. (2012). Effect of nitisinone (NTBC) treatment on the clinical course of hepatorenal tyrosinemia in Québec. Mol Genet Metab. 107: 49-54. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2012.05.022; PMid:22885033

17. Megdadi NA, Almigdad AK, Alakil MO, Alqiam SM, Rababah SG, Dwiari MA. (2021). Hereditary Tyrosinemia Type 1 in Jordan: A Retrospective Study.Int J Pediatr. 2021: 3327277. https://doi.org/10.1155/2021/3327277; PMid:34899923 PMCid:PMC8660245

18. Meissner T, Betz RC, Pasternack SM, Eigelshoven S, Ruzicka T, Kruse R et al. (2008). Richner-Hanhart syndrome detected by expanded newborn screening. Pediatr Dermatol. 25: 378-380. https://doi.org/10.1111/j.1525-1470.2008.00687.x; PMid:18577048

19. Michalski A, Leonard JV, Taylor DS. (1988). The eye and inherited metabolic disease: a review. J R Soc Med. 81: 286-290. https://doi.org/10.1177/014107688808100517; PMid:3290483 PMCid:PMC1291590

20. Mirani S, Poojari V, Shetty NS, Shah I. (2021). Outcome of Tyrosinemia Type 1 in Indian Children. J Clin Exp Hepatol. 11 (1): 9-13. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2020.07.002; PMid:33679043 PMCid:PMC7897851

21. Mitchell GA, Grompe M, Lambert M, Tanguay RM. (2014). Hypertyrosinemia. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill. URL: http://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=971&sectionid=62673883.

22. Mohamed S, Kambal MA, Al Jurayyan NA et al. (2013). Tyrosinemia type 1: a rare and forgotten cause of reversible hypertrophic cardiomyopathy in infancy. BMC Res Notes. 6: 362. https://doi.org/10.1186/1756-0500-6-362; PMid:24016420 PMCid:PMC3846631

23. МОЗ України. (2021). Про забезпечення розширення неонатальних скринінгових програм для новонароджених для створення нової системи неонатального масового скринінгу в Україні. Наказ Міністерства охорони здоров’я України від 01.10.2021 № 2142. URL: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z1403-21#Text.

24. Nakamura K, Matsumoto S, Mitsubuchi H, Endo F. (2015). Diagnosis and treatment of hereditary tyrosinemia in Japan. Pediatr Int. 57: 37-40. https://doi.org/10.1111/ped.12550; PMid:25443793

25. Neto JS, Leite KMR, Porta A et al. (2014). HCC prevalence and histopathological findings in liver explants of patients with hereditary tyrosinemia type 1. Pediatr Blood Cancer. 61: 1584-1589. https://doi.org/10.1002/pbc.25094; PMid:24852359

26. Ozcan HN, Karcaaltincaba M, Pektas E, Sivri HS, Oguz B, Dursun A, Tokatli A, Coskun T, Haliloglu M. (2019). Imaging liver nodules in tyrosinemia type-1: A retrospective review of 16 cases in a tertiary pediatric hospital. Eur J Radiol. 116: 41-46. https://doi.org/10.1016/j.ejrad.2019.04.016; PMid:31153572

27. Rafati M, Mohamadhashem F, Hoseini A, Ramandi SD, Ghaffari SR. (2016). Prenatal Diagnosis of Tyrosinemia Type 1 Using Next Generation Sequencing. Fetal Pediatr Pathol. 35 (4): 282-285. https://doi.org/10.3109/15513815.2016.1167149; PMid:27093575

28. Raimann E, Cornejo V, Arias C, Cabello JF, Castro G, Fernández E, de la Parra A. (2012). Clinical follow up of Chilean patients with tyrosinemia type 1 treated with 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-ciclohexanedione (NTBC). Rev Med Chil. 140 (2): 169-175. https://doi.org/10.4067/S0034-98872012000200004; PMid:22739945

29. Schady DA, Roy A, Finegold MJ. (2015). Liver tumors in children with metabolic disorders. Transl Pediatr. 4: 290-303.

30. Schlune A, Thimm E, Herebian D, Spiekerkoetter U. (2012). Single dose NTBC-treatment of hereditary tyrosinemia type I. J Inherit Metab Dis. 35: 831-836. https://doi.org/10.1007/s10545-012-9450-9; PMid:22307209

31. Tang Y, Kong Y. (2021). Hereditary tyrosinemia type: newborn screening, diagnosis and treatment. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 50 (4): 514-523. https://doi.org/10.3724/zdxbyxb-2021-0255; PMid:34704422 PMCid:PMC8777462

32. Van Ginkel WG, Pennings JP, van Spronsen FJ. (2017). Liver Cancer in Tyrosinemia Type 1. Adv Exp Med Biol. 959: 101-109. https://doi.org/10.1007/978-3-319-55780-9_9; PMid:28755188

33. Van Spronsen FJ, Bijleveld CM, van Maldegem BT, Wijburg FA. (2005). Hepatocellular carcinoma in hereditary tyrosinemia type I despite 2-(2 nitro-4-3 trifluoro- methylbenzoyl)-1, 3-cyclohexanedione treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 40: 90-93. https://doi.org/10.1097/00005176-200501000-00017; PMid:15625434

34. Van Spronsen FJ, van Rijn M, Meyer U, Das AM. (2017). Dietary Considerations in Tyrosinemia Type I. Adv Exp Med Biol. 959: 197-204. https://doi.org/10.1007/978-3-319-55780-9_18; PMid:28755197