Modern Pediatrics. Ukraine. (2024). 5(141): 43-48. doi: 10.15574/SP.2024.5(141).4348
Orujova P., Sultanova N.
Азербайджанський медичний університет, м. Баку

Для цитування: Orujova P, Sultanova N. (2024). The role of adenosine monophosphate-activated protein kinase and serum amyloid A proteins in the early diagnosis of neonatal sepsis. Modern Pediatrics. Ukraine. 5(141): 43-48. doi: 10.15574/SP.2024.5(141).4348.
Стаття надійшла до редакції 11.06.2024 р., прийнята до друку 09.09.2024 р.

Неонатальний сепсис є основною причиною смертності серед новонароджених у всьому світі з частотою 1 випадок на 1000 живонароджених. Сучасні діагностичні маркери такі, як С-реактивний білок (СРБ) і прокальцитонін (ПКТ) недостатньо специфічні та чутливі для ранньої діагностики, що підкреслює потребу в більш надійних біомаркерах.
Метою дослідження є оцінка ролі аденозинмонофосфат-активованої протеїнкінази (AMPK) та сироваткового амілоїду А (СAA) як потенційних біомаркерів для ранньої діагностики сепсису в новонароджених із підозрою на цей стан.
Матеріали і методи. Проведено когортне дослідження за участю 143 новонароджених із підозрою на сепсис, які надійшли до відділення інтенсивної терапії протягом перших 24 годин життя. Було проведено такі клінічні дослідження: оцінка респіраторного дистресу, візуалізація грудної клітки та черевної порожнини, а також ультразвукове дослідження головного мозку. Зразки крові було проаналізовано на рівні СРБ, ПКТ, АМРК і САА за допомогою наборів для імуноферментного аналізу (ІФА). Статистичний аналіз містив Манна-Уітні та t-критерії незалежних вибірок, а також аналіз робочих характеристик приймача (ROC) для визначення діагностичних рівнів відсікання. Було використано непараметричний тест рангової кореляції Спірмена (r – коефіцієнт рангової кореляції Спірмена). Достовірними вважалися відмінності при p˂0,05.
Результати. Для підтвердження діагнозу сепсису було використано маркери запалення СРБ та ПКТ у поєднанні з клінічною оцінкою. Однак у 12,8% немовлят із показниками ПКТ >2 нг/мл і 17,5% СРБ >5 мг/мл сепсис не був підтверджений. Навпаки, сепсис був підтверджений у 63,6% немовлят із показниками ПКТ <2 нг/мл і 53,7% СРБ <5 мг/мл. У 111 немовлят спостерігався значний кореляційний зв'язок між АМРК і САА (r=0,192, p=0,044). ROC-аналіз показав, що рівні AMPK і CAA нижче певних порогових значень були значущими для виключення сепсису.
Висновок. Рівні AMPK та AA є перспективними діагностичними маркерами неонатального сепсису, які вимагають подальшого вивчення у великих дослідженнях. Ці біомаркери здатні покращити ранню діагностику та скоротити непотрібне використання антибіотиків, таким чином покращуючи результати лікування новонароджених.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом установи, що брала участь у дослідженні. На проведення досліджень отримано інформована згоду пацієнта.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: неонатальний сепсис, аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа, сироватковий амілоїд А, біомаркери, рання діагностика, С-реактивний протеїн, прокальцитонін.
ЛІТЕРАТУРА

1. Angé M, Castanares-Zapatero D, Bertrand L, Horman S, Beauloye C. (2019, Apr 1). Role of AMP-activated protein kinase in sepsis-induced cardiovascular dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 316(4): H934-H935. PMID: 30946604. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00015.2019

2. Bergheim I, Luyendyk JP, Steele C, Russell GK, Guo L, Roth RA, Arteel GE. (2006). Metformin prevents endotoxin-induced liver injury after partial hepatectomy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 316: 1053-1061. https://doi.org/10.1124/jpet.105.092122

3. Eichberger J, Resch E, Resch B. (2022, Mar 8). Diagnosis of Neonatal Sepsis: The Role of Inflammatory Markers. Front Pediatr. 10: 840288. https://doi.org/10.3389/fped.2022.840288

4. Escobar DA, Botero-Quintero AM, Kautza BC, Luciano J, Loughran P, Darwiche S et al. (2015). Adenosine monophosphate-activated protein kinase activation protects against sepsis-induced organ injury and inflammation. J. Surg. Res. 194: 262-272. https://doi.org/10.1016/j.jss.2014.10.009

5. Gulec GU, Turgut YB, Turgut M. (2022). Acute Phase Proteins. Encyclopedia of infection and İmmunity: 206-211. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-818731-9.00089-6

6. Hattori Y, Suzuki K, Hattori S, Kasai K. (2006). Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor κB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. Hypertension. 47: 1183-1188. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000221429.94591.72

7. Hayes R, Hartnett J, Semova G, Murray C, Murphy K, Carroll L et.al. (2023, Apr). Neonatal sepsis definitions from randomised clinical trials. Pediatr Res. 93(5): 1141-1148. Epub 2021 Nov 6. doi: 10.1038/s41390-021-01749-3. Erratum in: Pediatr Res. 2024 Jul 29. PMID: 34743180; PMCID: PMC10132965. https://doi.org/10.1038/s41390-024-03416-9

8. Hoogendijk AJ, Pinhancos SS, van der Poll T, Wieland CW. (2013). AMP-activated protein kinase activation by 5-aminoimidazole-4-carbox-amide-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR) reduces lipoteichoic acid-induced lung inflammation. J. Biol. Chem. 288: 7047-7052. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.413138

9. Jeong HW, Hsu KC, Lee JW, Ham M, Huh JY, Shin HJ et al. (2009). Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 296: E955-E964. https://doi.org/10.1152/ajpendo.90599.2008

10. Jin K, Ma Y, Manrique-Caballero CL, Li H, Emlet DR, Li S et al. (2020, May). Activation of AMP-activated protein kinase during sepsis/inflammation improves survival by preserving cellular metabolic fitness. FASEB J. 34(5): 7036-7057. Epub 2020 Apr 4. PMID: 32246808.
https://doi.org/10.1096/fj.201901900R

11. Kim J, Kwak HJ, Cha JY, Jeong YS, Rhee SD, Kim KR, Cheon HG. (2014). Metformin suppresses lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammatory response in murine macrophages via activating transcription factor-3 (ATF-3) induction. J. Biol. Chem. 289: 23246-23255. https://doi.org/10.1074/jbc.M114.577908

12. Liu Z, Bone N, Jiang S, Park DW, Tadie JM, Deshane J et al. (2016). AMP-Activated Protein Kinase and Glycogen Synthase Kinase 3beta Modulate the Severity of Sepsis-Induced Lung Injury. Mol. Med. 21: 937-950. https://doi.org/10.2119/molmed.2015.00198

13. Mulchandani N, Yang WL, Khan MM, Zhang F, Marambaud P, Nicastro J, Coppa GF, Wang P. (2015) Stimulation of Brain AMP-Activated Protein Kinase Attenuates Inflammation and Acute Lung Injury in Sepsis. Mol Med. 30;21(1):637-44. https://doi.org/10.2119/molmed.2015.00179

14. Mukhopadhyay S, Puopolo KM, Hansen NI, Lorch SA, DeMauro SB, Greenberg RG, et al. NICHD Neonatal Research Network. Neurodevelopmental outcomes following neonatal late-onset sepsis and blood culture-negative conditions. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2021 Sep;106(5):467-473. https://doi.org/10.1136/archdischild-2020-320664

15. Park DW, Jiang S, Tadie JM, Stigler WS, Gao Y, Deshane J et al. (2013). Activation of AMPK enhances neutrophil chemotaxis and bacterial killing. Mol. Med. 19: 387-398. https://doi.org/10.2119/molmed.2013.00065

16. Sag D, Carling D, Stout RD, Suttles J. (2008). Adenosine 50 -monophosphate-activated protein kinase promotes macrophage polarization to an anti-inflammatory functional phenotype. J. Immunol. 181: 8633-8641. https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.12.8633

17. Shintani Y, Kapoor A, Kaneko M, Smolenski RT, D'Acquisto F, Coppen SR et al. (2013). TLR9 mediates cellular protection by modulating energy metabolism in cardiomyocytes and neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 110: 5109-5114. https://doi.org/10.1073/pnas.1219243110

18. Su M, Zhang L. (2022, Jun 29). Research status of serum amyloid A in infection: a bibliometric analysis. Annals of Palliative Medicine. 11(6). https://doi.org/10.21037/apm-22-487

19. Vaez H, Rameshrad M, Najafi M, Barar J, Barzegari A, Garjani A. (2016). Cardioprotective effect of metformin in lipopolysaccharide-induced sepsis via suppression of toll-like receptor 4 (TLR4) in heart. Eur. J. Pharmacol. 772: 115-123. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2015.12.030

20. Wasyluk W, Zwolak A. (2021, May 29). Metabolic Alterations in Sepsis. J Clin Med. 10 (11): 2412. PMID: 34072402; PMCID: PMC8197843. https://doi.org/10.3390/jcm10112412

21. Webb NR. (2021, Jan 15). High-Density Lipoproteins and Serum Amyloid A (SAA). Curr Atheroscler Rep. 23(2): 7. doi: 10.1007/s11883-020-00901-4. Erratum in: Curr Atheroscler Rep. 2022 Jan; 24(1): 73. PMID: 33447953; PMCID: PMC7808882. https://doi.org/10.1007/s11883-022-01005-x

22. WHO. (2020).Target product profile for therapy of neonatal sepsis in high resistance settings. Geneva: World Health Organization. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240003859.

23. Wilkinson ThS. (2022). İmmunity to Bacterial infections. Encyclopedia of infection and Immunity. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-818731-9.00208-1

24. Xing J, Wang Q, Coughlan K, Viollet B, Moriasi C, Zou MH. (2013). Inhibition of AMP-activated protein kinase accentuates lipopolysaccharide-induced lung endothelial barrier dysfunction and lung injury in vivo. Am. J. Pathol. 182: 1021-1030. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.11.022

25. Yahia Sohiera, El-Assmy Mohamed M, Eldars Waleedb, Mahmoud Marwaa et al. (2019, Oct-Dec). Serum amyloid A versus C-reactive protein in sepsis: new insights in an Egyptian ICU. Research and Opinion in Anesthesia and Intensive Care. 6(4): 429-432. https://doi.org/10.4103/roaic.roaic_58_19

26. Yu H, Liu Q, Chen G, Huang L, Luo M, Lv D, Luo S. (2022, May). SIRT3-AMPK signaling pathway as a protective target in endothelial dysfunction of early sepsis. Int Immunopharmacol. 106: 108600. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108600

27. Yuan H, Huang J, Lv B, Yan W, Hu G, Wang J, Shen B. (2013). Diagnosis value of the serum amyloid A test in neonatal sepsis: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2013: 520294. Epub 2013 Aug 5. PMID: 23984377; PMCID: PMC3747616. https://doi.org/10.1155/2013/520294

28. Zhang H, Feng YW, Yao YM. (2018, Nov 26). Potential therapy strategy: targeting mitochondrial dysfunction in sepsis. Mil Med Res. 5(1): 41. PMID: 30474573; PMCID: PMC6260865. https://doi.org/10.1186/s40779-018-0187-0

29. Zhao X, Zmijewski JW, Lorne E, Liu G, Park YJ, Tsuruta Y, Abraham E. (2008). Activation of AMPK attenuates neutrophil proinflammatory activity and decreases the severity of acute lung injury. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 295: L497-L504. https://doi.org/10.1152/ajplung.90210.2008

30. Zmijewski JW, Lorne E, Zhao X, Tsuruta Y, Sha Y, Liu G et al. (2008). Mitochondrial respiratory complex I regulates neutrophil activation and severity of lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178: 168-179. https://doi.org/10.1164/rccm.200710-1602OC