Modern Pediatrics. Ukraine. (2024). 5(141): 104-112. doi: 10.15574/SP.2024.5(141).104112
Дорош О. І.^1,2, Волощук В. Б.¹, Мих А. М.¹, Макух Г. В.^3,4, Петрончак О. А.⁵, Гулей Р. В.⁵, Заглинська М. Р.⁵, Суставова А. В.^5
1КНП Львівської обласної ради «Клінічний центр дитячої медицини», СП «Західноукраїнський спеціалізований центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³Регіональний центр скринінгу новонароджених КНП «Львівський обласний клінічний перинатальний центр», Україна
⁴ТзОВ Науковий медико-генетичний центр «ЛеоГЕН», м. Львів, Україна
⁵ТзОВ «Західноукраїнська гістологічна лабораторія», м Львів, Україна

Для цитування: Дорош ОІ, Волощук ВБ, Мих АМ, Макух ГВ, Петрончак ОА, Гулей РВ та інш. (2024). Пізній дебют сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу 2, асоційованого з гетерозиготною мутацією PRF1: виклики діагностування і лікування. Сучасна педіатрія. Україна. 5(141): 104-112. doi: 10.15574/SP.2024.5(141).104112.
Стаття надійшла до редакції 23.05.2024 р., прийнята до друку 09.09.2024 р.

Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) – рідкісне, потенційно смертельне захворювання, характеризується надмірною активацією імунної системи. При ньому порушується регуляція активації цитотоксичних Т-лімфоцитів, природних клітин-кілерів (natural killer, NK) і макрофагів, викликаючи ураження багатьох систем та органів. Сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, f-HLH) – форма HLH, спричинена спадковими мутаціями в генах-регуляторах цитотоксичної активності природних кілерів NK-клітин, цитотоксичних Т-лімфоцитів. Виявлення генетичної мутації в гені PRF1 підтверджує діагноз f-HLH-2, що визначально для заперечення вторинного HLH.
Мета – описати клінічний випадок пізнього дебюту f-HLH 2, асоційованого з гетерозиготною мутацією в гені PRF1, у 13-річного хлопця.
Клінічний випадок. У 13-річного хлопця із лихоманкою, нудотою, блюванням, болем у животі, жовтяницею виявлено гепатоспленомегалію, підвищення печінкових ферментів, гіпербілірубінемію, гіпертригліцеридемію, гіпофібриногенемію, гіперферитинемію, зниження NK-клітин і Т-лімфоцитів, методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) виявлено цитомегаловірус (cytomegalovirus, CMV). Згодом у гемограмі виникла панцитопенія. У біоптаті кісткового мозку (КМ) знайдено збільшення макрофагів з ознаками гемофагоцитозу. Первинно діагностовано вторинний HLH, асоційований із CMV. Пацієнтові призначено лікування: внутрішньовенний імуноглобулін (intravenous immunoglobulin, IVIG) 1 г/кг № 2; за протоколом HLH 2004 (без етопозиду), ганцикловір з ефектом. Після відміни дексаметазону на тлі тільки CsA констатовано наростаючу цитопенію, при утриманні підвищення трансаміназ. Призначено руксолітиніб. Через два місяці застосування комбінації CsA та руксолітинібу відбулося повне унормування розмірів печінки та селезінки, печінкових ферментів, тригліцеридів, феритину, фібриногену, субпопуляцій лімфоцитів, гемограми. Після відміни руксилітинібу відзначено повторне зниження показників гемограми. Повноекзомне секвенування виявило гетерозиготну мутацію гена PRF1, що дало підстави переглянути діагноз і встановити f-HLH 2.
Висновки. Підкреслено, що включення різних методів лабораторної діагностики, аспіраційна та трепанаційна біопсія КМ, молекулярно-генетичні дослідження, негайний початок специфічного лікування запобігають смертності, вирішальні у зниженні ускладнень і поліпшенні прогнозу перебігу хвороби.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дитини.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз 2, патогістологічне дослідження кісткового мозку, PRF1 гетерозиготна мутація, повноекзомне секвенування.

ЛІТЕРАТУРА

1. Agbariah N, Sanz J, Rovó A. (2022). "A Dangerous Black Box:" Idiopathic Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adult Patients-A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Hematol. 2022: 5867129. https://doi.org/10.1155/2022/5867129

2. Albeituni S. (2024). Editorial: Towards a better understanding of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 15: 1385487. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1385487

3. Bergsten E, Horne A, Aricó M, Astigarraga I, Egeler RM, Filipovich AH et al. (2017). Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood. 130(25): 2728-2738. Epub 2017 Sep 21. https://doi.org/10.1182/blood-2017-06-788349

4. Bergsten E, Horne A, Hed Myrberg I, Aricó M, Astigarraga I, Ishii E et al. (2020). Stem cell transplantation for children with hemophagocytic lymphohistiocytosis: results from the HLH-2004 study. Blood Adv. 4(15): 3754-3766. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020002101

5. Bracaglia C, Sieni E, Cetica V, Da Ros M, Insalaco A, De Fusco C, et al. (2013). PReS-FINAL-2186: monoallelic mutations of familial hlh-related genes associated to macrophage activation syndrome. Pediatr Rheumatol Online J. 11; Suppl 2: O21. https://doi.org/10.1186/1546-0096-11-S2-O21

6. Canna SW, Marsh RA. (2020). Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 135(16): 1332-1343. https://doi.org/10.1182/blood.2019000936

7. Cetica V, Sieni E, Pende D, Danesino C, De Fusco C, Locatelli F et al. (2016). Genetic predisposition to hemophagocytic lymphohistiocytosis: Report on 500 patients from the Italian registry. J Allergy Clin Immunol. 137(1): 188-196.e4. Epub 2015 Sep 2. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.06.048

8. Chi Y, Liu R, Zhou ZX, Shi XD, Ding YC, Li JG. (2021). Ruxolitinib treatment permits lower cumulative glucocorticoid dosing in children with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Rheumatol Online J. 19(1): 49. https://doi.org/10.1186/s12969-021-00534-0

9. Chinn IK, Eckstein OS, Peckham-Gregory EC, Goldberg BR, Forbes LR, Nicholas SK et al. (2018). Genetic and mechanistic diversity in pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 132(1): 89-100. Epub 2018 Apr 9. https://doi.org/10.1182/blood-2017-11-814244

10. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, Trambusti I, Tondo A, Favre C et al. (2023). Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 14: 1210041. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1210041

11. Ciambotti B, Mussolin L, d'Amore ES, Pillon M, Sieni E, Coniglio ML et al. (2014). Monoallelic mutations of the perforin gene may represent a predisposing factor to childhood anaplastic large cell lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol. 36(6): e359-365. https://doi.org/10.1097/MPH.0000000000000073

12. De Armas R, Sindou P, Gelot A, Routon MC, Ponsot G, Vallat JM. (2004). Demyelinating peripheral neuropathy associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis. An immuno-electron microscopic study. Acta Neuropathol. 108(4): 341-344. Epub 2004 Jul 9. https://doi.org/10.1007/s00401-004-0897-0

13. Dong Y, Wang T, Wu H. (2024). Heterogeneity of macrophage activation syndrome and treatment progression. Front Immunol. 15: 1389710. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1389710

14. Eichenauer DA, Böll B. (2023). Diagnostics and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Inn Med (Heidelb). 64(11): 1077-1084. Epub 2023 Oct 19. https://doi.org/10.1007/s00108-023-01596-w

15. Fitzgerald NE, MacClain KL. (2003). Imaging characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Radiol. 33(6): 392-401. Epub 2003 Mar 21. https://doi.org/10.1007/s00247-003-0894-9

16. Gars E, Purington N, Scott G, Chisholm K, Gratzinger D, Martin BA, Ohgami RS. (2018). Bone marrow histomorphological criteria can accurately diagnose hemophagocytic lymphohistiocytosis. Haematologica. 103(10): 1635-1641. Epub 2018 Jun 14. https://doi.org/10.3324/haematol.2017.186627

17. Henter JI, Horne A, Aricó M, Egeler RM, Filipovich AH, Imashuku S et al. (2007). HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 48(2): 124-131. https://doi.org/10.1002/pbc.21039

18. Hines MR, von Bahr Greenwood T, Beutel G, Beutel K, Hays JA et al. (2022). Consensus-Based Guidelines for the Recognition, Diagnosis, and Management of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Critically Ill Children and Adults. Crit Care Med. 50(5): 860-872. Epub 2021 Oct 5. PMID: 34605776. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000005361

19. Hoshino A, Xi Y, Nakao T, Kato K, Fujiyama S, Koh K et al. (2020). A Cry for the Development of Newborn Screening for Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. J Clin Immunol. 40(8): 1196-1198. Epub 2020 Sep 10. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00863-x

20. Isaacs H Jr. (2006). Fetal and neonatal histiocytoses. Pediatr Blood Cancer. 47(2): 123-129. https://doi.org/10.1002/pbc.20725

21. Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. (2011). How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 118(15): 4041-4052. Epub 2011 Aug 9. https://doi.org/10.1182/blood-2011-03-278127

22. Kaçar AG, Celkan TT. (2022). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Balkan Med J. 39(5): 309-317. Epub 2022 Aug 15. https://doi.org/10.4274/balkanmedj.galenos.2022.2022-4-83

23. Keenan C, Nichols KE, Albeituni S. (2021). Use of the JAK Inhibitor Ruxolitinib in the Treatment of Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Front Immunol. 12: 614704. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.614704

24. Lafarge A, Chean D, Whiting L, Clere-Jehl R et al. (2024). Management of hematological patients requiring emergency chemotherapy in the intensive care unit. Intensive Care Med. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1007/s00134-024-07454-z

25. Liu P, Pan X, Chen C, Niu T, Shuai X, Wang J et al. (2020). Nivolumab treatment of relapsed/refractory Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. Blood. 135(11): 826-833. https://doi.org/10.1182/blood.2019003886

26. Ma H, Zhang R, Zhang L, Wei A, Zhao X, Yang Y et al. (2020). Treatment of pediatric primary hemophagocytic lymphohistiocytosis with the HLH-94/2004 regimens and hematopoietic stem cell transplantation in China. Ann Hematol. 99(10): 2255-2263. Epub 2020 Aug 6. https://doi.org/10.1007/s00277-020-04209-w

27. Morrell DS, Pepping MA, Scott JP, Esterly NB, Drolet BA. (2002). Cutaneous manifestations of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Dermatol. 138(9): 1208-1212. https://doi.org/10.1001/archderm.138.9.1208

28. Niece JA, Rogers ZR, Ahmad N, Langevin AM, McClain KL. (2010). Hemophagocytic lymphohistiocytosis in Texas: observations on ethnicity and race. Pediatr Blood Cancer. 54(3): 424-428. https://doi.org/10.1002/pbc.22359

29. Niizato D, Isoda T, Mitsuiki N, Kaneko S, Tomomasa D, Kamiya T et al. (2022). Case report: Optimized ruxolitinib-based therapy in an infant with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3. Front Immunol. 13: 977463. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.977463

30. Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. (2003). Hemophagocytic syndrome after Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J. 22(7): 663-666. https://doi.org/10.1097/01.inf.0000073061.55674.1b

31. Palazzi DL, McClain KL, Kaplan SL. (2003). Hemophagocytic syndrome in children: an important diagnostic consideration in fever of unknown origin. Clin Infect Dis. 36(3): 306-312. Epub 2003 Jan 14. https://doi.org/10.1086/345903

32. Rivière S, Galicier L, Coppo P, Marzac C, Aumont C, Lambotte O, Fardet L. (2014). Reactive hemophagocytic syndrome in adults: a retrospective analysis of 162 patients. Am J Med. 127(11): 1118-1125. Epub 2014 May 14. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.04.034

33. Sieni E, Cetica V, Piccin A, Gherlinzoni F, Sasso FC, Rabusin M et al. (2012). Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis may present during adulthood: clinical and genetic features of a small series. PloS One. 7(9): e44649. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044649

34. Song Y, Li X, He X, Zhou F, Du F, Wang Z et al. (2023). Dose-escalating ruxolitinib for refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Front Immunol. 14: 1211655. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1211655

35. Song Y, Zhou F, Du F, Wang Z, Bai L, Yao Y et al. (2024). Combined emapalumab and ruxolitinib in patients with haemophagocytic Lymphohistiocytosis. Blood Cancer J. 14(1): 70. https://doi.org/10.1038/s41408-024-01056-0

36. Tang Z, Zhu D, Li X, Yan H, Luo T, Xie L et al. (2024). Development and validation of an early mortality risk model for pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis: a comparison with HScore, PELOD-2, P-MODS, and pSOFA. Ann Hematol. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1007/s00277-024-05780-2

37. Triebwasser MP, Barrett DM, Bassiri H, Bunin N, Elgarten C, Freedman J et al. (2021). Combined use of emapalumab and ruxolitinib in a patient with refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis was safe and effective. Pediatr Blood Cancer. 68(7): e29026. Epub 2021 Mar 22. https://doi.org/10.1002/pbc.29026

38. Vallurupalli M, Berliner N. (2019). Emapalumab for the treatment of relapsed/refractory hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 134(21): 1783-1786. https://doi.org/10.1182/blood.2019002289

39. Vignesh P, Loganathan SK, Sudhakar M, Chaudhary H, Rawat A, Sharma M et al. (2021). Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children with Chronic Granulomatous Disease-Single-Center Experience from North India. J Allergy Clin Immunol Pract. 9(2): 771-782.e3. Epub 2020 Nov 28. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.11.041

40. Whaley BF. (2011). Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in the neonate. Adv Neonatal Care. 11(2): 101-107. https://doi.org/10.1097/ANC.0b013e318210d02c

41. Xin X, Wang N, Zhang Y. (2023). Hemophagocytic lymphohistiocytosis with a hemizygous PRF1 c.674G>A mutation. Am J Med Sci. 366(5): 387-394. Epub 2023 Jul 17. https://doi.org/10.1016/j.amjms.2023.07.005

42. Yang Y, Luo Z, Yuan T. (2021). Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in a neonate: Case report and literature review. Medicine (Baltimore). 100(47): e27786. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000027786

43. Zhang K, Astigarraga I, Bryceson Y, Lehmberg K, Machowicz R, Marsh R et al. (2006). Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024.

44. Zhang K, Jordan MB, Marsh RA, Johnson JA, Kissell D, Meller J et al. (2011). Hypomorphic mutations in PRF1, MUNC13-4, and STXBP2 are associated with adult-onset familial HLH. Blood. 118(22): 5794-5798. Epub 2011 Aug 31. https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-370148

45. Zhang Q, Zhao YZ, Ma HH, Wang D, Cui L, Li WJ et al. (2022). A study of ruxolitinib response-based stratified treatment for pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 139(24): 3493-3504. https://doi.org/10.1182/blood.2021014860