Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2024. 2(98): 48-54; doi: 10.15574/PP.2024.98.48
Суханова А. А., Ратушняк Н. Я.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ

Для цитування: Суханова АА, Ратушняк НЯ. (2024). Особливості системного та локального імунітету в пацієнток із рецидивним вульвовагінальним кандидозом. Український журнал Перинатологія і Педіатрія. 2(98): 48-54; doi: 10.15574/PP.2024.98.48.
Стаття надійшла до редакції 23.02.2024 р.; прийнята до друку 15.06.2024 р.

Мета – вивчити стан загального і локального імунітету в жінок із рецидивним вульвовагінальним кандидозом (РВВК); визначити роль імунітету в патогенезі та в прогнозі рецидиву захворювання.
Матеріали та методи. Проведено проспективне дослідження системного і місцевого імунітету – рівень імунокомпетентних клітин периферичної крові (CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD56) у пацієнток із РВВК і широкий спектр цитокінів (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α та секреторного IgA) у клітинах слизової піхви. Основну групу (ОГ) становили 70 жінок репродуктивного віку з РВВК, контрольну групу (КГ) – 40 здорових жінок репродуктивного віку. Статистичний аналіз отриманих даних виконано за допомогою програмного забезпечення «SPSS Statistics». Статистично значущими прийнято відмінності при p<0,05.
Результати. Середні значення основних прозапальних цитокінів IL-6 (135±15 мг/мл проти 92±12 мг/мл), TNF-α (10±2 мг/мл проти 5±1 мг/мл), lFN-γ (90±11 мг/мл проти 20±5 мг/мл) у пацієнток ОГ значно перевищували аналогічні показники в жінок КГ (р<0,05). Рівень протизапального цитокіну IL-10 був майже вдвічі нижчим, ніж у пацієнток КГ (7±1 пг/мл проти 11±2 пг/мл; р<0,05). Найбільш виразні зміни виявлялися в пацієнток із РВВК, що перебігав на тлі бактеріального вагінозу – рівень IL-6 пг/мл у пацієнток ОГ становив 236±55 пг/мл проти 94±12 пг/мл у жінок КГ (р<0,001); IL-10 – 5±2 пг/мл проти 11±2 пг/мл, відповідно (р<0,05); IFN-γ – 104±3 пг/мл проти 20±5 пг/мл, відповідно; TNF-α – 12±3 пг/мл проти 5±1 пг/мл, відповідно (р<0,001). У разі хронічного РВВК, викликаного грибами С. albicans та С. non-albicans видів, відзначалося достовірне збільшення вмісту тільки IFN-γ (90±11 пг/мл у жінок ОГ проти 20±5 пг/мл у пацієнток КГ; р<0,001; та 52±11 пг/мл проти 20±5 пг/мл, відповідно; р<0,05) та TNF-α (10±2 пг/мл проти 5±1 пг/мл у КГ; р<0,05).
Висновки. У розвитку РВВК істотну роль відіграє зміна локального імунітету: підвищення рівнів прозапальних цитокінів (IL-6, IFN-γ, TNF-α) і зниження рівня протизапального цитокіну IL-10. Співвідношення IFN-γ/IL-10 є маркером тяжкості перебігу РВВК і частоти рецидивів захворювання.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду жінок.
Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: рецидивний вульвовагінальний кандидоз, загальний імунітет, місцевий імунітет, прозапальні цитокіни, протизапальні цитокіни.
ЛІТЕРАТУРА

1. Bacher P, Hohnstein T, Beerbaum E, Röcker M, Blango MG, Kaufmann S et al. (2019). Human anti-fungal Th17 immunity and pathology rely on cross-reactivity against Candida albicans. Cell. 176(6): 1340-1355. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.041; PMid:30799037

2. Benitez LL, Carver PL. (2019). Adverse effects associated with long-term administration of azole antifungal agents. Drugs. 79: 833-853. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01127-8; PMid:31093949

3. Bojang E, Ghuman H, Kumwenda P, Hall RA. (2021). Immune sensing of Candida albicans. Journal of Fungi. 7(2): 119. https://doi.org/10.3390/jof7020119; PMid:33562068 PMCid:PMC7914548

4. Borghi M, Pariano M, Solito V, Puccetti M, Bellet MM et al. (2019). Targeting the aryl hydrocarbon receptor with indole-3-aldehyde protects from vulvovaginal candidiasis via the IL-22-IL-18 cross-talk. Frontiers in Immunology. 10: 2364. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02364; PMid:31681274 PMCid:PMC6798081

5. Borghi M, De Luca A, Puccetti M, Jaeger M, Mencacci A, Oikonomou V et al. (2015). Pathogenic NLRP3 inflammasome activity during Candida infection is negatively regulated by IL-22 via activation of NLRC4 and IL-1Ra. Cell host & microbe. 18(2): 198-209. https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.07.004; PMid:26269955

6. Camilli G, Griffiths JS, Ho J, Richardson JP, Naglik JR. (2020). Some like it hot: Candida activation of inflammasomes. PLoS Pathogens. 16(10): e1008975. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008975; PMid:33119702 PMCid:PMC7595283

7. Carolus H, Van Dyck K, Van Dijck P. (2019). Candida albicans and staphylococcus species: a threatening twosome. Front. Microbiol. 10: 2162. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02162; PMid:31620113 PMCid:PMC6759544

8. De SK. (2023). Oteseconazole: First Approved Orally Bioavailable and Selective CYP51 Inhibitor for the Treatment of Patients with Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. Current Medicinal Chemistry. 30(37): 4170-4175. https://doi.org/10.2174/0929867330666230220130024; PMid:36803759

9. Donders GG, Grinceviciene S, Bellen G, Jaeger M, Ten Oever J, Netea MG. (2018). Is non‐response to fluconazole maintenance therapy for recurrent Candida vaginitis related to sensitization to atopic reactions?. American Journal of Reproductive Immunology. 79(4): e12811. https://doi.org/10.1111/aji.12811; PMid:29469170

10. Galdiero E, de Alteriis E, De Natale A, D'Alterio A, Siciliano A, Guida M et al. (2020). Eradication of Candida albicans persister cell biofilm by the membranotropic peptide gH625. Scientific Reports. 10(1): 5780. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62746-w; PMid:32238858 PMCid:PMC7113253

11. Gander-Bui HTT, Schläfli J, Baumgartner J, Walthert S, Genitsch V, van Geest G et al. (2023). Targeted removal of macrophage-secreted interleukin-1 receptor antagonist protects against lethal Candida albicans sepsis. Immunity. 56(8): 1743-1760. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.023; PMid:37478856

12. Hirayama T, Miyazaki T, Ito Y et al. (2020). Virulence assessment of six major pathogenic Candida species in the mouse model of invasive candidiasis caused by fungal translocation. Sci Rep. 10: 3814. https://doi.org/10.1038/s41598-020-60792-y; PMid:32123235 PMCid:PMC7052222

13. Jaeger M, Pinelli M, Borghi M, Constantini C, Dindo M, Van Emst L et al. (2019). A systems genomics approach identifies SIGLEC15 as a susceptibility factor in recurrent vulvovaginal candidiasis. Science Translational Medicine. 11(496): eaar3558. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aar3558; PMid:31189718

14. Jin YM, Liu SS, Xu TM, Guo FJ, Chen J. (2019). Retracted: Impaired Th17 cell proliferation and decreased pro‐inflammatory cytokine production in CXCR3/CXCR4 double‐deficient mice of vulvovaginal candidiasis. Journal of Cellular Physiology. 234(8): 13894-13905. https://doi.org/10.1002/jcp.28071; PMid:30656691

15. Lee Y, Puumala E, Robbins N, Cowen LE. (2021). Antifungal drug resistance: Molecular mechanisms in candida albicans and beyond. Chem. Rev. 121: 3390-3411. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.0c00199; PMid:32441527 PMCid:PMC8519031

16. Lev-Sagie A, Goldman-Wohl D, Cohen Y, Dori-Bachash M, Leshem A, Mor U et al. (2019). Vaginal microbiome transplantation in women with intractable bacterial vaginosis. Nature medicine. 25(10): 1500-1504. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0600-6; PMid:31591599

17. Liao J, Pan B, Liao G, Zhao Q, Gao Y, Chai X et al. (2019). Synthesis and immunological studies of beta-1,2-mannan-peptide conjugates as antifungal vaccines. Eur. J. Med. Chem. 173: 250-260. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.04.001; PMid:31009911

18. Martin-Cruz L, Sevilla-Ortega C, Benito-Villalvilla C, Diez-Rivero CM, Sanchez-Ramon S, Subiza JL et al. (2020). A combination of polybacterial MV140 and candida albicans V132 as a potential novel trained immunity-based vaccine for genitourinary tract infections. Front. Immunol. 11: 612269. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.612269; PMid:33552074 PMCid:PMC7858650

19. Минцер АП. (2018). Статистические методы исследования в клинической медицине. Практическая медицина. 3: 41-45.

20. Moretti S, Renga G, Oikonomou V, Galosi C, Pariano M, Iannitti RG et al. (2017). A mast cell-ILC2-Th9 pathway promotes lung inflammation in cystic fibrosis. Nature communications. 8(1): 14017. https://doi.org/10.1038/ncomms14017; PMid:28090087 PMCid:PMC5241810

21. Mutli E, Mändar R, Koort K, Salumets A, Laisk T, Estonian Biobank Research Team. (2024). Genome-wide association study in Estonia reveals importance of vaginal epithelium associated genes in case of recurrent vaginitis. Journal of Reproductive Immunology. 62: 104216. Epub 2024 Feb 13. https://doi.org/10.1016/j.jri.2024.104216; PMid:38377669

22. Nami S, Mohammadi R, Vakili M, Khezripour K, Mirzaei H, Morovati H. (2019). Fungal vaccines, mechanism of actions and immunology: a comprehensive review. Biomedicine & Pharmacotherapy. 109: 333-344. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.10.075; PMid:30399567

23. Pellon A, Sadeghi Nasab SD, Moyes DL. (2020). New insights in Candida albicans innate immunity at the mucosa: toxins, epithelium, metabolism, and beyond. Frontiers in cellular and infection microbiology. 10: 81. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00081; PMid:32195196 PMCid:PMC7062647

24. Peroumal D, Manohar K, Patel SK, Kumari P, Sahu SR, Acharya N. (2019). Virulence and pathogenicity of a candida albicans mutant with reduced filamentation. Cell. Microbiol. 21: e13103. https://doi.org/10.1111/cmi.13103; PMid:31424154

25. Peroumal D, Sahu SR, Kumari P, Utkalaja B, Acharya N. (2022). Commensal fungi candida albicans modulates dietary high-fat induced alterations in metabolism, immunity, and gut microbiota. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.03.23.485455; PMid:36135388 PMCid:PMC9603587

26. Peters BM, Coleman BM, Willems HM, Barker KS, Aggor FE, Cipolla E et al. (2020). The interleukin (IL) 17R/IL-22R signaling axis is dispensable for vulvovaginal candidiasis regardless of estrogen status. The Journal of infectious diseases. 221(9): 1554-1563. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz649; PMid:31805183 PMCid:PMC7137889

27. Renga G, Borghi M, Oikonomou V, Mosci P, Bartoli A, Renauld JC et al. (2018). IL-9 integrates the host-candida cross-talk in vulvovaginal candidiasis to balance inflammation and tolerance. Frontiers in immunology. 9: 2702. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02702; PMid:30515173 PMCid:PMC6255860

28. Renga G, Moretti S, Oikonomou V, Borghi M, Zelante T, Paolicelli G et al. (2018). IL-9 and mast cells are key players of Candida albicans commensalism and pathogenesis in the gut. Cell Reports. 23(6): 1767-1778. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.04.034; PMid:29742432 PMCid:PMC5976578

29. Rizzo J, Rodrigues ML, Janbon G. (2020). Extracellular vesicles in fungi: Past, present, and future perspectives. Front. Cell Infect. Microbiol. 10: 346. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00346; PMid:32760680 PMCid:PMC7373726

30. Rosati D, Bruno M, Jaeger M, Ten Oever J, Netea MG. (2020). Recurrent vulvovaginal candidiasis: an immunological perspective. Microorganisms. 8(2): 144. https://doi.org/10.3390/microorganisms8020144; PMid:31972980 PMCid:PMC7074770

31. Roselletti E, Perito S, Gabrielli E, Mencacci A, Pericolini E, Sabbatini S et al. (2017). NLRP3 inflammasome is a key player in human vulvovaginal disease caused by Candida albicans. Scientific reports. 7(1): 17877. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17649-8; PMid:29259175 PMCid:PMC5736597

32. Sahu SR, Bose S, Singh M, Kumari P, Dutta A, Utkalaja BG et al. (2022, Aug 18). Vaccines against candidiasis: Status, challenges and emerging opportunity. Front Cell Infect Microbiol. 12: 1002406. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.1002406; PMid:36061876 PMCid:PMC9433539

33. Shen H, Yu Y, Chen SM, Sun JJ, Fang W, Guo SY et al. (2020). Dectin-1 facilitates IL-18 production for the generation of protective antibodies against candida albicans. Front. Microbiol. 11: 1648. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01648; PMid:32765468 PMCid:PMC7378971

34. Shukla M, Chandley P, Rohatgi S. (2021). The role of B-cells and antibodies against Candida vaccine antigens in invasive candidiasis. Vaccines. 9(10): 1159. https://doi.org/10.3390/vaccines9101159; PMid:34696267 PMCid:PMC8540628

35. Tarang S, Kesherwani V, La Tendresse B, Lindgren L, Rocha-Sanchez SM, Weston MD. (2020). In silico design of a multivalent vaccine against candida albicans. Sci. Rep. 10: 1066. https://doi.org/10.1038/s41598-020-57906-x; PMid:31974431 PMCid:PMC6978452

36. Tso GHW, Reales-Calderon JA, Pavelka N. (2018). The elusive anti-Candida vaccine: lessons from the past and opportunities for the future. Frontiers in Immunology. 9: 897. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00897; PMid:29755472 PMCid:PMC5934487

37. Valentine M, Rudolph P, Dietschmann A, Tsavou A, Mogavero S, Lee S et al. (2024). Nanobody-mediated neutralization of candidalysin prevents epithelial damage and inflammatory responses that drive vulvovaginal candidiasis pathogenesis. Mbio. 15(3): e0340923. Epub 2024 Feb 13. https://doi.org/10.1128/mbio.03409-23; PMid:38349176 PMCid:PMC10936171

38. Wu X, Zhang S, Xu X, Shen L, Xu B, Qu W et al. (2019). RAFT-derived polymethacrylates as a superior treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis by targeting biotic biofilms and persister cells. Frontiers in Microbiology. 10: 2592. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02592; PMid:31787962 PMCid:PMC6853869

39. Yano J, Peters BM, Noverr MC, Fidel Jr PL. (2018). Novel mechanism behind the immunopathogenesis of vulvovaginal candidiasis:"neutrophil anergy". Infection and immunity. 86(3): e00684-17. https://doi.org/10.1128/IAI.00684-17; PMid:29203543 PMCid:PMC5820946

40. Zhou Y, Cheng L, Lei YL, Ren B, Zhou X. (2021, Jun 21). The Interactions Between Candida albicans and Mucosal Immunity. Front Microbiol. 12: 652725. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.652725; PMid:34234752 PMCid:PMC8255368