Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 1(93): 76-86; doi 10.15574/PP.2023.93.76
Панов В. В., Дука Ю. М.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Панов ВВ, Дука ЮМ. (2023). Особливості функціонування імунологічної толерантності під час вагітності (огляд літератури). Український журнал Перинатологія і Педіатрія. 1(93): 76-86; doi 10.15574/PP.2023.93.76.
Стаття надійшла до редакції 25.12.2022 р.; прийнята до друку 13.03.2023 р.

Вагітність – особливий стан у житті жінки, який достеменно можна вважати «імунологічним парадоксом», адже в організмі жінки росте генетично чужорідний плід. Незважаючи на безпосередній контакт між клітинами плодового походження (синцитіотрофобласт) і клітинами материнської імунної системи, які в надлишку знаходяться в децидуальній оболонці матки, відторгнення напівалогенного плода не відбувається. Стан сталої природної імунологічної толерантності, під час якого організм не відповідає на певні антигени, що експресуються клітинами трофобласта, за збереження здатності до імунологічної відповіді на інші імуногени – явище протилежне імунній відповіді, вона здобувається організмом у процесі його розвитку та генетично не детермінована.
Мета – проаналізувати етапність імунологічних змін у материнському організмі, спрямованих на розвиток і збереження вагітності, уточнити їхню роль у правильному перебігу хвиль плацентації, профілактиці розвитку плацентарної дисфункції та акушерських ускладнень, пов’язаних із нею.
Наведено огляд сучасної медичної літератури щодо процесів імунологічних змін під час інвазії трофобласта та плацентації в ранніх термінах вагітності. Для детальнішого розуміння проаналізовано вплив кожної ланки імунної відповіді у процесі розвитку імунної толерантності.
Встановлено, що для розвитку нормальної вагітності існує генетично запрограмований імунний механізм, що забезпечує зниження локальної та системної імунної відповіді до напівчужорідної імплантованої бластоцисти, ембріона та плода. Це досягається шляхом поетапного перебігу трьох фаз імунологічних зсувів: розгорнутий імунний конфлікт; пригнічення імунної відповіді та напружений імунний конфлікт. Фізіологічний перебіг гестації та розвиток плаценти, за якого дотримується баланс між процесами неоангіогенезу та апоптозу, забезпечується адекватною експресією молекул локусу HLA-G клітинами трофобласта, пригніченням цитотоксичних реакцій Th₁-типу проти клітин плаценти з боку материнського організму. Проаналізовано зміни з боку цитокінової рівноваги, яка зміщується в бік імуносупресивних цитокінів, що пригнічують реакції клітинного імунітету і стимулюють вироблення блокуючих антитіл, кількісний склад яких можна вважати вирішальним у виношуванні генетично чужорідного плода.
Отже, формується відносний вторинний клітинний імунодефіцит, що обумовлено переважно дефіцитом циркулюючих Т-хелперів/індукторів, зменшенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 і пригніченням функціональної активності Т-клітинної ланки імунітету. Доведено, що порушення імунологічної толерантності, процесів розвитку інвазії трофобласта та ремоделювання судин, що контролюються імунною системою матері на локальному і системному рівнях, призводять до ранніх репродуктивних втрат, передчасних пοлοгів, дисфункції плаценти, асоціюється із синдрοмом затримки рοзвитку плοда, прееклампсією та іншими ускладненнями.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: імунологічна толерантність, прозапальні цитокіни, протизапальні цитокіни, плацентарна дисфункція, етапи імплантації, ангіогенні фактори, антиангіогенні фактори.
ЛІТЕРАТУРА

1. Abrahams VM, Kim YM, Straszewski SL, Romero R, Mor G. (2004). Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 51 (4): 275-282. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2004.00156.x; PMid:15212680

2. Alijotas-Reig J, Llurba E, Gris JM. (2014). Potentiating maternal immune tolerance in pregnancy: a new challenging role for regulatory T cells. Placenta. 35 (4): 241-248. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2014.02.004; PMid:24581729

3. Ashton SV, Whitley GS, Dash PR, Wareing M, Crocker IP, Baker PN, Cartwright JE. (2005). Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas/FasL interactions. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 25 (1): 102-108. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000148547.70187.89; PMid:15499040 PMCid:PMC4228192

4. Bulmer JN, Lash GE. (2019). Uterine natural killer cells: Time for a re-appraisal? F1000Research. 8: F1000. Faculty Rev-999. https://doi.org/10.12688/f1000research.19132.1; PMid:31316752 PMCid:PMC6611138

5. Calleja-Agius J, Jauniaux E, Muttukrishna S. (2012). Placental villous expression of TNFα and IL-10 and effect of oxygen tension in euploid early pregnancy failure. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 67 (6): 515-525. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01104.x; PMid:22243719

6. Dosiou C, Giudice LC. (2005). Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. Endocrine reviews. 26 (1): 44-62. https://doi.org/10.1210/er.2003-0021; PMid:15689572

7. Drannik GN. (2010). Klinicheskaya immunologiya i alergologiya: posobie dlya studentov, vrachey-internov, immunologov, allergologov, vrachey lechebnogo profilya vseh spetsIalnostey (4-te vid.). OOO «Poligraf plyus».

8. Faas MM, de Vos P. (2017). Uterine NK cells and macrophages in pregnancy. Placenta. 56: 44-52. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.03.001; PMid:28284455

9. Faas MM, De Vos P. (2018). Innate immune cells in the placental bed in healthy pregnancy and preeclampsia. Placenta. 69: 125-133. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2018.04.012; PMid:29748088

10. Faas MM, Spaans F, De Vos P. (2014). Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia. Frontiers in immunology. 5: 298. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00298; PMid:25071761 PMCid:PMC4074993

11. Fournel S, Aguerre-Girr M, Huc X, Lenfant F, Alam A, Toubert A, Bensussan A, Le Bouteiller P. (2000). Cutting edge: soluble HLA-G1 triggers CD95/CD95 ligand-mediated apoptosis in activated CD8+ cells by interacting with CD8. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). 164 (12): 6100-104. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6100; PMid:10843658

12. Gamliel M, Goldman-Wohl D, Isaacson B, Gur C, Stein N, Yamin R et al. (2018). Trained Memory of Human Uterine NK Cells Enhances Their Function in Subsequent Pregnancies. Immunity. 48 (5): 951-962.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.030; PMid:29768178

13. Gardner L, Moffett A. (2003). Dendritic cells in the human decidua. Biology of reproduction. 69 (4): 1438-1446. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.017574; PMid:12826583

14. Haistruk NA, Mazchenko OO, Nadiezhdin MV. (2012). Suchasni aspekty diahnostyky ta terapii dystresu ploda i rannikh sudynnykh porushen u vahitnykh. Zdorove zhenshchyny. 74: 98-101.

15. Haldar M, Murphy KM. (2014). Origin, development, and homeostasis of tissue-resident macrophages. Immunological reviews. 262 (1): 25-35. https://doi.org/10.1111/imr.12215; PMid:25319325 PMCid:PMC4203404

16. Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. (2005). HLA-G and immune tolerance in pregnancy. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 19 (7): 681-693. https://doi.org/10.1096/fj.04-2078rev; PMid:15857883

17. Huppertz B, Kingdom JC. (2004). Apoptosis in the trophoblast – role of apoptosis in placental morphogenesis. Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 11 (6): 353-362. https://doi.org/10.1016/j.jsgi.2004.06.002; PMid:15350247

18. Hviid TV. (2006). HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications. Human reproduction update. 12 (3): 209-232. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi048; PMid:16280356

19. Italiani P, Boraschi D. (2014). From Monocytes to M1/M2 Macrophages: Phenotypical vs. Functional Differentiation. Frontiers in immunology. 5: 514. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00514; PMid:25368618 PMCid:PMC4201108

20. Jetten N, Verbruggen S, Gijbels MJ, Post MJ, De Winther MP, Donners MM. (2014). Anti-inflammatory M2, but not pro-inflammatory M1 macrophages promote angiogenesis in vivo. Angiogenesis. 17 (1): 109-118. https://doi.org/10.1007/s10456-013-9381-6; PMid:24013945

21. Kämmerer U, Eggert AO, Kapp M, McLellan AD, Geijtenbeek TB, Dietl J, van Kooyk Y, Kämpgen E. (2003). Unique appearance of proliferating antigen-presenting cells expressing DC-SIGN (CD209) in the decidua of early human pregnancy. The American journal of pathology. 162 (3): 887-896. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63884-9; PMid:12598322

22. Kämmerer U, Schoppet M, McLellan AD, Kapp M, Huppertz HI, Kämpgen E, Dietl J. (2000). Human decidua contains potent immunostimulatory CD83(+) dendritic cells. The American journal of pathology. 157(1): 159-169. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64527-0; PMid:10880386

23. Kanai T, Fujii T, Kozuma S, Miki A, Yamashita T, Hyodo H, Unno N, Yoshida S, Taketani Y. (2003). A subclass of soluble HLA-G1 modulates the release of cytokines from mononuclear cells present in the decidua additively to membrane-bound HLA-G1. Journal of reproductive immunology. 60 (2): 85-96. https://doi.org/10.1016/S0165-0378(03)00096-2; PMid:14638437

24. Kazimirko NK, Akimova EE, Zavatskiy VYu, Polyakov AS, Tatarenko DP. (2014). Immunologiya fiziologicheskoy beremennosti. Molodiy vcheniy. 3: 132-138.

25. Kuznetsova LV, Babadzhan VD, Kharchenko NV et al. (2013). Imunolohiia. L.V. Kuznetsova, V.D. Babadzhan, N. V. Kharchenko, Ed. TOV «Merkiuri Podillia».

26. Lanier LL. (2005). NK cell recognition. Annual review of immunology. 23: 225-274. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526; PMid:15771571

27. Le Bouteiller P, Fons P, Herault JP, Bono F, Chabot S, Cartwright JE, Bensussan A. (2007). Soluble HLA-G and control of angiogenesis. Journal of reproductive immunology. 76 (1-2): 17-22. https://doi.org/10.1016/j.jri.2007.03.007; PMid:17467060

28. Lyamina SV, Malyishev IYu. (2014). Polyarizatsiya makrofagov v sovremennoy kontseptsii formirovaniya immunnogo otveta. Fundamentalnyie issledovaniya. 10-5: 930-935.

29. Manaster I, Mandelboim O. (2010). The unique properties of uterine NK cells. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. 1989). 63 (6): 434-444. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2009.00794.x; PMid:20055791

30. Martínez-García EA, Sánchez-Hernández PE, Chavez-Robles B, Nuñez-Atahualpa L, Martín-Márquez BT, Arana-Argaez VE et al. (2011). The distribution of CD56(dim) CD16+ and CD56(bright) CD16- cells are associated with prolactin levels during pregnancy and menstrual cycle in healthy women. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 65 (4): 433-437. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00916.x; PMid:20825378

31. McIntire RH, Morales PJ, Petroff MG, Colonna M, Hunt JS. (2004). Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-beta1. Journal of leukocyte biology. 76 (6): 1220-1228. https://doi.org/10.1189/jlb.0604337; PMid:15459235

32. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 41 (1): 14-20. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008; PMid:25035950 PMCid:PMC4123412

33. Rajagopalan S, Bryceson YT, Kuppusamy SP, Geraghty DE, van der Meer A, Joosten I, Long EO. (2006). Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA-G. PLoS biology. 4 (1): e9. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0040009; PMid:16366734 PMCid:PMC1318474

34. Sanguansermsri D, Pongcharoen S. (2008). Pregnancy immunology: decidual immune cells. Asian Pacific journal of allergy and immunology. 26 (2-3): 171-181.

35. Santoni A, Carlino C, Stabile H, Gismondi A. (2008). Mechanisms underlying recruitment and accumulation of decidual NK cells in uterus during pregnancy. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 59 (5): 417-424. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2008.00598.x; PMid:18405312

36. Scherbakov VI, Pozdnyakov IM, Shirinskaya AV, Volkov MV. (2020). Rol provospalitelnyih tsitokinov v patogeneze prezhdevremennyih rodov i preeklampsii. Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. 20: 2. https://doi.org/10.17116/rosakush20202002115

37. Shivhare SB, Bulmer JN, Innes BA, Hapangama DK, Lash GE. (2015). Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding. Journal of reproductive immunology. 112: 88-94. https://doi.org/10.1016/j.jri.2015.09.001; PMid:26398782

38. Sykes L, MacIntyre DA, Teoh TG, Bennett PR. (2014). Anti-inflammatory prostaglandins for the prevention of preterm labour. Reproduction. 148 (2): R29-R40. https://doi.org/10.1530/REP-13-0587; PMid:24890751

39. Tan K, Duquette M, Liu JH, Dong Y, Zhang R, Joachimiak A, Lawler J, Wang JH. (2002). Crystal structure of the TSP-1 type 1 repeats: a novel layered fold and its biological implication. The Journal of cell biology. 159 (2): 373-382. https://doi.org/10.1083/jcb.200206062; PMid:12391027 PMCid:PMC2173040

40. Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. (2013). A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant. Human reproduction (Oxford, England). 28 (7): 1743-1752. https://doi.org/10.1093/humrep/det117; PMid:23585559

41. Vacca P, Moretta L, Moretta A, Mingari MC. (2011). Origin, phenotype and function of human natural killer cells in pregnancy. Trends in immunology. 32 (11): 517-523. https://doi.org/10.1016/j.it.2011.06.013; PMid:21889405

42. Van Kooyk Y, Geijtenbeek TB. (2003). DC-SIGN: escape mechanism for pathogens. Nature reviews. Immunology. 3 (9): 697-709. https://doi.org/10.1038/nri1182; PMid:12949494

43. Van Sinderen M, Menkhorst E, Winship A, Cuman C, Dimitriadis E. (2013). Preimplantation human blastocyst-endometrial interactions: the role of inflammatory mediators. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 69 (5): 427-440. https://doi.org/10.1111/aji.12038; PMid:23176081

44. Ventskivska IB, Aksonova AV, Lahoda NM. (2016). Morfolohichni osoblyvosti platsenty pry preeklampsii za danymy histokhimii. Zdorove zhenshchyni. 6: 73-76.

45. Warning JC, McCracken SA, Morris JM. (2011). A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system. Reproduction (Cambridge, England). 141 (6): 715-724. https://doi.org/10.1530/REP-10-0360; PMid:21389077

46. Yie SM, Li LH, Li YM, Librach C. (2004). HLA-G protein concentrations in maternal serum and placental tissue are decreased in preeclampsia. American journal of obstetrics and gynecology. 191 (2): 525-529. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.01.033; PMid:15343231

47. Yuldashev AYu, Komilov MS. (2015). Tsitokino-endokrinnyiy profil organizma pri fiziologicheskoy i preryivayuscheysya beremennosti i morfologicheskie osobennosti platsentyi. Mezhdunarodnyiy zhurnal prikladnyih i fundamentalnyih issledovaniy. 3-1: 25-28.

48. Ющенко МІ, Дука ЮМ. (2022). Сучасний погляд на етіологію та патогенез прееклампсії як основної причини перинатальних втрат. Український журнал Здоров’я жінки. 4 (161): 58-68. https://doi.org/10.15574/HW.2022.161.58.

49. Ziganshina MM, Krechetova LV, Vanko LV, Nikolaeva MA, Khodzhaeva ZS, Sukhikh GT. (2013). Time course of the cytokine profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage. Bulletin of experimental biology and medicine. 154 (3): 385-387. https://doi.org/10.1007/s10517-013-1956-0; PMid:23484206