Modern Pediatrics. Ukraine. (2025).5(149): 20-26. doi: 10.15574/SP.2025.5(149).2026
Диба М. Б.¹, Задорожна Т. Д.¹, Березенко В. С.^1,2
1ДУ «Всеукраїнський центр материнства та дитинства НАМН України», м. Київ
²Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

Для цитування: Диба МБ, Задорожна ТД, Березенко ВС. (2025). Особливості біліарної і гепатоцелюлярної сенесценції при автоімунному та первинному склерозуючому холангіті в дітей. Сучасна педіатрія. Україна. 5(149): 20-26. doi: 10.15574/SP.2025.5(149).2026.
Стаття надійшла до редакції 23.04.2025 р., прийнята до друку 10.09.2025 р.

Клітинну сенесценцію розглядають як один із ключових механізмів прогресування фіброзу при імунних холангіопатіях. Маркери p16^INK4a і p21^WAF1/Cip1 відображають сенесцентний фенотип, проте немає даних щодо їхньої експресії в дітей з автоімунним склерозуючим холангітом (АСХ) і первинним склерозуючим холангітом (ПСХ).
Мета – оцінити експресію p16^INK4a і p21^WAF1/Cip1 у печінкових біоптатах дітей з АСХ і ПСХ; визначити їхнє патогенетичне і діагностичне значення.
Матеріали і методи. Проаналізовано 27 біоптатів печінки дітей віком 4-18 років (18 – з АСХ, 9 – із ПСХ). Морфологічні зміни і стадію фіброзу оцінено за класифікацією Nakanuma. Для виявлення сенесценції застосовано імуногістохімічне фарбування на p16^INK4a і p21^WAF1/Cip1 у холангіоцитах і гепатоцитах.
Результати. Експресію p16^INK4a у холангіоцитах визначали із високою частотою як при АСХ (77,8%), так і при ПСХ (88,9%). Сенесцентні холангіоцити з експресією p16^INK4a виявляли вже на ранніх стадіях захворювання, що підтверджує раннє формування біліарного фенотипу сенесценції. Експресія p21^WAF1/Cip1 у холангіоцитах була рідкісною (16,7% і 11,1%, відповідно). У гепатоцитах при АСХ експресію p16^INK4a (83,3% проти 22,2%) і p21^WAF1/Cip1 (66,7% проти 11,1%) виявляли значно частіше, ніж при ПСХ.
Висновки. У більшості дітей з АСХ і ПСХ виявлено p16^INK4a-позитивні холангіоцити, що підтверджує біліарний фенотип сенесценції як ключову патогенетичну ознаку цих захворювань. Для АСХ характерне додаткове поєднання гепатоцелюлярного і біліарного фенотипів сенесценції, яке може сприяти швидшому прогресуванню фіброзу. Експресію p16^INK4a і p21^WAF1/Cip1 у гепатоцитах і холангіоцитах можна розглядати як потенційний морфологічний предиктор тяжкого перебігу АСХ і ПСХ, а також перспективну мішень для нових терапевтичних стратегій.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації та схвалено етичним комітетом установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду пацієнтів.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: автоімунні захворювання печінки, діти, первинний склерозуючий холангіт, автоімунний склерозуючий холангіт, гепатоцелюлярна сенесценція, біліарна сенесценція, холангіоцити, p16^INK4a, p21^WAF1/Cip1.
ЛІТЕРАТУРА

1. Bateman AC, Hübscher SG. (2010). Cytokeratin expression as an aid to diagnosis in medical liver biopsies. Histopathology. 56(4): 415-425. https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2009.03391.x; PMid:20459548

2. Beretta-Piccoli BT, Vergani D, Mieli-Vergani G. (2018). Autoimmune sclerosing cholangitis: Evidence and open questions. J Autoimmun. 95: 15-25. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2018.10.008; PMid:30366655

3. Bird TG, Müller M, Boulter L et al. (2018). TGFβ inhibition restores a regenerative response in acute liver injury by suppressing paracrine senescence. Sci Transl Med. 10(454). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan1230; PMid:30111642 PMCid:PMC6420144

4. Blokland KEC, Pouwels SD, Schuliga M, Knight DA, Burgess JK. (2020). Regulation of cellular senescence by extracellular matrix during chronic fibrotic diseases. Clin Sci (Lond, Engl : 1979). 134(20): 2681-2706. https://doi.org/10.1042/CS20190893; PMid:33084883 PMCid:PMC7578566

5. Cazzagon N, Sarcognato S, Floreani A et al. (2021). Cholangiocyte senescence in primary sclerosing cholangitis is associated with disease severity and prognosis. JHEP Rep. 3(3): 100286. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2021.100286; PMid:34041468 PMCid:PMC8141934

6. Clinical Trials.gov. Dasatinib and Quercetin to Treat Fibrotic Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Identifier: NCT05506488. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05506488.

7. Deneau MR, Mack C, Perito ER et al. (2021). The Sclerosing Cholangitis Outcomes in Pediatrics (SCOPE) Index: A Prognostic Tool for Children. Hepatology. 73(3): 1074-1087. https://doi.org/10.1002/hep.31393; PMid:32464706 PMCid:PMC8557635

8. Ferreira-Gonzalez S, Lu WY, Raven A et al. (2018). Paracrine cellular senescence exacerbates biliary injury and impairs regeneration. Nat Commun. 9(1): 1020. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03299-5; PMid:29523787 PMCid:PMC5844882

9. González-Gualda E, Baker AG, Fruk L, Muñoz-Espín D. (2021). A guide to assessing cellular senescence in vitro and in vivo. FEBS J. 288(1): 56-80. https://doi.org/10.1111/febs.15570; PMid:32961620

10. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A et al. (2019). Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell. 179(4): 813-827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005; PMid:31675495

11. Guicciardi ME, Trussoni CE, LaRusso NF, Gores GJ. (2020). The Spectrum of Reactive Cholangiocytes in Primary Sclerosing Cholangitis. Hepatology. 71(2): 741-748. https://doi.org/10.1002/hep.31067; PMid:31833071 PMCid:PMC7012677

12. Harada K, Hsu M, Ikeda H, Zeniya M, Nakanuma Y. (2013). Application and Validation of a New Histologic Staging and Grading System for Primary Biliary Cirrhosis. J Clin Gastroenterol. 47(2): 174-181. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e31827234e4; PMid:23269312

13. He S, Sharpless NE. (2017). Senescence in Health and Disease. Cell. 169(6): 1000-1011. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.05.015; PMid:28575665 PMCid:PMC5643029

14. Jannone G, Riani EB, de Magnée C et al. (2023). Senescence and senotherapies in biliary atresia and biliary cirrhosis. Aging (Albany NY). 15(11): 4576-4599. https://doi.org/10.18632/aging.204700; PMid:37204430 PMCid:PMC10292904

15. Kyritsi K, Francis H, Zhou T et al. (2020). Downregulation of p16 Decreases Biliary Damage and Liver Fibrosis in the Mdr2 / Mouse Model of Primary Sclerosing Cholangitis. Gene Expr. 20(2): 89-103. https://doi.org/10.3727/105221620X15889714507961; PMid:32393417 PMCid:PMC7650011

16. Meadows V, Baiocchi L, Kundu D et al. (2021). Biliary Epithelial Senescence in Liver Disease: There Will Be SASP. Front Mol Biosci. 8: 803098. https://doi.org/10.3389/fmolb.2021.803098; PMid:34993234 PMCid:PMC8724525

17. Mieli-Vergani G, Vergani D, Baumann U et al. (2018). Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 66(2): 345-360. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001801; PMid:29356770

18. Nakanuma Y, Sasaki M, Harada K. (2015). Autophagy and senescence in fibrosing cholangiopathies. J Hepatol. 62(4): 934-945. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.11.027; PMid:25435435

19. Rastogi A, Nigam N, Gayatri R, Bihari C, Pamecha V. (2022). Biliary Epithelial Senescence in Cellular Rejection Following Live Donor Liver Transplantation. J Clin Exp Hepatol. 12(6): 1420-1427. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.08.004; PMid:36340312 PMCid:PMC9630016

20. Ricciuto A, Kamath BM, Hirschfield GM, Trivedi PJ. (2023). Primary sclerosing cholangitis and overlap features of autoimmune hepatitis: A coming of age or an age-ist problem? J Hepatol. 79(2): 567-575. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.02.030; PMid:36870613

21. Riffenburgh RH. (2020). Statistics in Medicine. 4th ed. Amsterdam: Academic Press, Elsevier: 738. ISBN: 978-0-12-820297-5.

22. Sasaki M, Ikeda H, Haga H, Manabe T, Nakanuma Y. (2005). Frequent cellular senescence in small bile ducts in primary biliary cirrhosis: a possible role in bile duct loss. J Pathol. 205(4): 451-459. https://doi.org/10.1002/path.1729; PMid:15685690

23. Sasaki M, Ikeda H, Yamaguchi J, Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y. (2010). Bile Ductular Cells Undergoing Cellular Senescence Increase in Chronic Liver Diseases Along With Fibrous Progression. Am J Clin Pathol. 133(2): 212-223. https://doi.org/10.1309/AJCPWMX47TREYWZG; PMid:20093230

24. Stevens JP, Gupta NA. (2022). Recent Insights into Pediatric Primary Sclerosing Cholangitis. Clin Liver Dis. 26(3): 489-519. https://doi.org/10.1016/j.cld.2022.03.009; PMid:35868687

25. Van Munster KN, Bergquist A, Ponsioen CY. (2024). Inflammatory bowel disease and primary sclerosing cholangitis: One disease or two? J Hepatol. 80(1): 155-168. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.09.031; PMid:37940453

26. Xiao M, Chen W, Wang C et al. (2017). Senescence and cell death in chronic liver injury: roles and mechanisms underlying hepatocarcinogenesis. Oncotarget. 9(9): 8772-8784. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23622; PMid:29492237 PMCid:PMC5823588