Modern Pediatrics. Ukraine. (2024). 3(139): 17-26. doi: 10.15574/SP.2024.139.17
Абатуров О. Є., Нікуліна А. О.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Abaturov OYe, Nikulina AO. (2024). Single-nucleotide variant rs1800139 of the LRP1 gene as a factor in the development of obesity in children. Modern Pediatrics. Ukraine. 3(139): 17-26. doi: 10.15574/SP.2024.139.17.
Стаття надійшла до редакції 29.01.2024 р., прийнята до друку 09.04.2024 р.

У розвитку постнатального ожиріння та пов'язаних із ним метаболічних порушень генетичні особливості посідають чільне місце серед різноманітних обесогенних факторів. Одним із генів, який контролює адипогенез та зумовлює розвиток жирової тканини, є ген протеїну, спорідненого з рецептором ліпопротеїнів низької щільності 1 типу (LDL receptor related protein 1 – LRP1) людини.
Мета – вивчення частоти зустрічальності SNV гена LRP1 у дітей з різними фенотипами ожиріння.
Матеріали і методи. Обстежено 253 дитини з ожирінням віком 6-18 років. Основну групу (n=153) представили діти з метаболічно нездоровим ожирінням (metabolically unhealthy obesity – MUO) згідно критеріїв IDEFICS 2014. Контрольну групу (n=100) склали діти з метаболічно здоровим ожирінням (metabolically healthy obesity – MHO). Всім дітям було проведене загальноклінічне, імунобіохімічне дослідження (Synevo, Україна). Проведено повногеномне секвенування (CeGat, Німеччина) у 31 дитини основної та 21 дитини контрольної групи. Статистичний аналіз: варіаційний аналіз, аналіз Вальда, підрахунок критерію незалежності χ², Крамера, кореляційний аналіз Спірмена, ROC -аналіз.
Результати. В результаті перевірки статистичних гіпотез на основі таблиці спряженості ознак з 743 однонуклеотидних варіантів (single nucleotide variants – SNV) 86 генів-кандидатів, що вивчались, найбільша асоціація з MUO виявлена у SNV rs1800139 LRP1 (V=0.44). У хворих з MHO достовірно рідше зустрічався генотип CC (р<0,05) і частіше генотип ТТ SNV rs1800139 гена LRP1, ніж у загальній людській популяції (р<0,02). У той час як у хворих з MUO обидва гомозиготні генотипи SNV rs1800139 гена LRP1 зустрічалися достовірно рідше, ніж у загальній людській популяції (р<0,05). Серед хворих на MUO достовірно рідше зустрічався генотип ТТ SNV rs1800139 гена LRP1, порівняно з групою хворих на MHO (р<0,01).
Висновки: Високо асоційованими з наявністю MUO та розвитком дисліпідемії у дітей є генотип СТ SNV rs1800139 гена LRP1.
Дослідження проведено відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження затверджено місцевим комітетом із питань етики зазначеної в роботі установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду батьків або осіб, які їх замінюють.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: ген протеїну, спорідненого з рецептором ліпопротеїнів низької щільності 1 типу, аналіз однонуклеотидних варіантів гена, діти, метаболічно нездорове ожиріння, метаболічно здорове ожиріння.

ЛІТЕРАТУРА

1. Abaturov A, Nikulina A. (2022). Taste preferences and obesity. Pediatr Pol. 97(1): 1-6. https://doi.org/10.5114/polp.2022.115139

2. Abaturov OE, Nikulina AO. (2020). Phenotypes of obesity in children, clinical manifestations and genetic associations. Child health. 4(15): 238-251. https://doi.org/10.22141/2224-0551.15.4.2020.208476

3. Actis Dato V, Chiabrando GA. (2018). The Role of Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 in Lipid Metabolism, Glucose Homeostasis and Inflammation. Int J Mol Sci. 19(6):1780. https://doi.org/10.3390/ijms19061780; PMid:29914093 PMCid:PMC6032055

4. Alberti KG, Zimmet P, Kaufman F et al. (2017). The IDF consensus definition of the metabolic syndrome in children and adolescents. International Diabetes Federation. 17-19. URL: https://www.idf.org/e-library/consensus-statements/61-idf-consensus-definition-of-metabolic-syndrome-in-children-and-adolescents. Accessed 2 February 2024.

5. Au DT, Strickland DK, Muratoglu SC. (2017). The LDL Receptor-Related Protein 1: At the Crossroads of Lipoprotein Metabolism and Insulin Signaling. J Diabetes Res. 2017: 8356537. https://doi.org/10.1155/2017/8356537; PMid:28584820 PMCid:PMC5444004

6. Baker JL, Bjerregaard LG. (2023). Advancing precision public health for obesity in children. Rev Endocr Metab Disord. 24(5): 1003-1010. https://doi.org/10.1007/s11154-023-09802-8; PMid:37055611 PMCid:PMC10101815

7. Bradwisch SA, Smith EM, Mooney C, Scaccia D. (2020). Obesity in children and adolescents: An overview. Nursing. 50(11): 60-66. https://doi.org/10.1097/01.NURSE.0000718908.20119.01; PMid:33105431

8. Buniello A, MacArthur JAL et al. (2019). The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics. Nucleic Acids Res. 8; 47(D1): D1005-D1012. https://doi.org/10.1093/nar/gky1120; PMid:30445434 PMCid:PMC6323933

9. Chen J, Su Y, Pi S et al. (2021). The Dual Role of Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 in Atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 28; 8: 682389. doi: 10.3389/fcvm.2021.682389. Erratum in: Front Cardiovasc Med. 2023 Apr 21; 10: 1179643. https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1179643; PMid:37153455 PMCid:PMC10162809

10. De Geest B, Mishra M. (2023). New Perspectives on Cholesterol and Lipoprotein Metabolism. Int J Mol Sci. 11; 24(14): 11298. https://doi.org/10.3390/ijms241411298; PMid:37511058 PMCid:PMC10379683

11. Deelen P, Bonder MJ, van der Velde KJ et al. (2014). Genotype harmonizer: automatic strand alignment and format conversion for genotype data integration. BMC Res Notes. 7: 901. https://doi.org/10.1186/1756-0500-7-901; PMid:25495213 PMCid:PMC4307387

12. Draznin B, Aroda VR, Bakris G et al. (2022); American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic targets: Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. Diabetes Care. 45; Suppl 1: 83-96. https://doi.org/10.2337/dc22-S006; PMid:34964868

13. Elkins C, Fruh Sh, Jones L et al. (2019). Clinical Practice Recommendations for Pediatric Dyslipidemia. Journal of Pediatric Health Care. 33(4): 494-504. https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2019.02.009; PMid:31227123

14. Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM et al. (2017). Subcommittee on screening and management of high blood pressure in children. Clinical Practice Guideline for Screening and Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics. 140(3): e20171904. https://doi.org/10.1542/peds.2017-1904; PMid:28827377

15. Frazier-Wood AC, Kabagambe EK, Wojczynski MK et al. (2013). The association between LRP-1 variants and chylomicron uptake after a high fat meal. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 23(11): 1154-1158. https://doi.org/10.1016/j.numecd.2012.12.007; PMid:23484911 PMCid:PMC3686991

16. Hasan MM, Fahim SM, Das S et al. (2021). Association of plasma low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP1) with undernutrition: a case-control study in Bangladeshi adults. Biomarkers. 26(7): 625-631. https://doi.org/10.1080/1354750X.2021.1955974; PMid:34433325

17. Hofmann SM, Zhou L, Perez-Tilve D et al. (2007). Adipocyte LDL receptor-related protein-1 expression modulates postprandial lipid transport and glucose homeostasis in mice. J Clin Invest. 117(11): 3271-3282. https://doi.org/10.1172/JCI31929; PMid:17948131 PMCid:PMC2030460

18. Hongshan J, Rong L, Shou-Wei D et al. (2014). Skewer: a fast and accurate adapter trimmer for next-generation sequencing paired-end reads. In BMC Bioinformatics. 15: 182. https://doi.org/10.1186/1471-2105-15-182; PMid:24925680 PMCid:PMC4074385

19. Jaeschke A, Hui DY. (2021). LDL receptor-related protein 1 and its interacting partners in tissue homeostasis. Curr Opin Lipidol. 32(5): 301-307. https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000776; PMid:34310383 PMCid:PMC8534846

20. Jebeile H, Kelly AS, O'Malley G et al. (2022). Obesity in children and adolescents: epidemiology, causes, assessment, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 10(5): 351-365. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00047-X; PMid:35248172

21. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G et al. (2020). The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 581: 434-443. https://doi.org/10.1530/ey.17.14.3

22. Landrum MJ, Lee JM, Benson M et al. (2018). ClinVar: improving access to variant interpretations and supporting evidence. Nucleic Acids Res. 46(D1): D1062-D1067. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1153; PMid:29165669 PMCid:PMC5753237

23. Lee JD, Hsiao KM, Chang PJ at al. (2017). A common polymorphism decreases LRP1 mRNA stability and is associated with increased plasma factor VIII levels. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 1863(6): 1690-1698. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.04.015; PMid:28431990

24. Li D, Luo ZY, Chen Y et al. (2020). LRP1 and APOA1 Polymorphisms: Impact on Warfarin International Normalized Ratio-Related Phenotypes. J Cardiovasc Pharmacol. 76(1): 71-76. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000000834; PMid:32282500

25. Li D, Zhu H, Luo ZY et al. (2020). LRP1 polymorphisms associated with warfarin stable dose in Chinese patients: a stepwise conditional analysis. Pharmacogenomics. 21(16): 1169-1178. https://doi.org/10.2217/pgs-2020-0004; PMid:33094665

26. Li H, Durbin R. (2009). Fast and accurate short read alignment with Burrows‐Wheeler transform. Bioinformatics. 25(14): 1754-1760. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp324; PMid:19451168 PMCid:PMC2705234

27. Li W, O'Neill KR, Haft DH et al. (2021). RefSeq: expanding the Prokaryotic Genome Annotation Pipeline reach with protein family model curation. Nucleic Acids Res. 49(D1): D1020-D1028. https://doi.org/10.1093/nar/gkaa1105; PMid:33270901 PMCid:PMC7779008

28. Lim CY, In J. (2019). Randomization in clinical studies [published correction appears in Korean J Anesthesiol. 72(4): 396]. Korean J Anesthesiol. 72(3): 221-232. https://doi.org/10.4097/kja.19049; PMid:30929415 PMCid:PMC6547231

29. Lister NB, Baur LA, Felix JF et al. (2023). Child and adolescent obesity. Nat Rev Dis Primers. 9(1): 24. https://doi.org/10.1038/s41572-023-00435-4; PMid:37202378

30. Liu X, Li C, Mou C et al. (2020). dbNSFP v4: a comprehensive database of transcript-specific functional predictions and annotations for human nonsynonymous and splice-site SNVs. Genome Med. 12(1): 103. https://doi.org/10.1186/s13073-020-00803-9; PMid:33261662 PMCid:PMC7709417

31. Masson O, Chavey C, Dray C et al. (2009). LRP1 receptor controls adipogenesis and is up-regulated in human and mouse obese adipose tissue. PLoS One. 4(10): e7422. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007422; PMid:19823686 PMCid:PMC2758584

32. Mose LE, Wilkerson MD, Hayes DN et al. (2014). ABRA: improved coding indel detection via assembly-based realignment. Bioinformatics. 30(19): 2813-2815. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu376; PMid:24907369 PMCid:PMC4173014

33. Mueller PA, Kojima Y, Huynh KT et al. (2022). Macrophage LRP1 (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1) Is Required for the Effect of CD47 Blockade on Efferocytosis and Atherogenesis-Brief Report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 42(1): e1-e9. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.121.316854; PMid:34758632 PMCid:PMC8702482

34. Niehaus A, Azzariti DR, Harrison SM et al. (2019). A survey assessing adoption of the ACMG-AMP guidelines for interpreting sequence variants and identification of areas for continued improvement. Genet Med. 21(8): 1699-1701. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0432-7; PMid:30670879 PMCid:PMC7233466

35. Peplies J, Börnhorst C, Günther K et al. (2016). IDEFICS consortium. Longitudinal associations of lifestyle factors and weight status with insulin resistance (HOMA-IR) in preadolescent children: the large prospective cohort study IDEFICS. Int J Behav Nutr Phys Act. 13(1): 97. https://doi.org/10.1186/s12966-016-0424-4; PMid:27590045 PMCid:PMC5009569

36. Rakateli L, Huchzermeier R, van der Vorst EPC. (2023). AhR, PXR and CAR: From Xenobiotic Receptors to Metabolic Sensors. Cells. 12(23): 2752. https://doi.org/10.3390/cells12232752; PMid:38067179 PMCid:PMC10705969

37. Smith CE, Tucker KL, Lee YC et al. (2013). Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 variant interacts with saturated fatty acids in Puerto Ricans. Obesity (Silver Spring). 21(3): 602-608. https://doi.org/10.1002/oby.20001; PMid:23404896 PMCid:PMC3630241

38. Uner AA, Hou Z-Sh, Aydogan A et al. (2022). GABAergic LRP1 is a key link between obesity and memory function. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2022.09.17.508390

39. Uner AA, Yang WM, Kang MC et al. (2023). LRP1 mediates leptin transport by coupling with the short-form leptin receptor in the choroid plexus. 2023.07.03.547520. https://doi.org/10.1101/2023.07.03.547520

40. Vučinić N, Stokić E, Djan I et al. (2017). The LRP1 Gene Polymorphism is associated with Increased Risk of Metabolic Syndrome Prevalence in the Serbian Population. Balkan J Med Genet. 20(1): 51-58. https://doi.org/10.1515/bjmg-2017-0004; PMid:28924541 PMCid:PMC5596822

41. Wang H, Ma Y. (2023). The Potential of Vitamin K as a Regulatory Factor of Bone Metabolism-A Review. Nutrients. 15(23):4935. https://doi.org/10.3390/nu15234935; PMid:38068793 PMCid:PMC10708186

42. Yang Z, Danzeng A, Liu Q et al. (2024). The Role of Nuclear Receptors in the Pathogenesis and Treatment of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Int J Biol Sci. 20(1):113-126. https://doi.org/10.7150/ijbs.87305; PMid:38164174 PMCid:PMC10750283