Journal Health of Woman. 2025. 4(179): 28-38. doi: 10.15574/HW.2025.4(179).2838
Панов В. В., Дука Ю. М.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Панов ВВ, Дука ЮМ. (2025). Комплексний аналіз асоціативних зв’язків між показниками клітинно-гуморального імунітету, про- і протизапальних цитокінів у жінок із втратою вагітності в першому триместрі залежно від поліморфізму гена РАІ-1. Український журнал Здоров'я жінки. 4(179): 28-38. doi: 10.15574/HW.2025.4(179).2838.
Стаття надійшла до редакції 08.07.2025 р.; прийнята до друку 16.09.2025 р.

Мета – вивчити асоціації між показниками клітинно-гуморального імунітету, про- і протизапальних цитокінів, рівнем PAI-1 у сироватці крові та варіантом поліморфізму гена РАІ-1 у жінок із ранніми репродуктивними втратами.
Матеріали і методи. Відібрані пацієнтки (n=115) поділені на три групи згідно з типом поліморфізму: І група – 20 пацієнток із поліморфізмом гена РАІ-1 (675 5G>5G), ІІ група – 53 жінки з поліморфізмом гена РАІ-1 (675 5G>4G), ІІІ група – 42 жінки з поліморфізмом гена РАІ-1 (675 4G>4G). У дослідженні застосовано бібліосемантичний аналіз; оцінено анамнестичні дані; використано полімеразну ланцюгову реакцію для визначення поліморфізмів генів тромбофілії; імуноферментний аналіз – для визначення рівня РАІ-1, фактора некрозу пухлини α, інтерлейкінів (IL) 4, 6, 10 у сироватці крові.
Результати. Середній вік жінок тематичних груп був зіставним і становив 32,5±0,9 року, 33,9±0,7 року і 33,6±0,7 року, відповідно. За результатами аналізу асоціацій виявлено певні асоціації між показниками гемостазу, втратами вагітності та гестаційними ускладненнями, пов’язаними з поліморфізмами гена РАІ-1. Встановлено тісні зв’язки між підвищеними рівнями IL-4 і IL-10, їхніми показниками з рівнем РАІ-1 у сироватці крові та поліморфізмом гена РАІ–1. Підвищений рівень IL-4 достовірно асоціювався з ранніми втратами вагітності в анамнезі та із більш раннім терміном гестації на момент переривання вагітності. Виявлено тенденцію до збільшення продукування IL-6 у сироватці крові жінок із поліморфізмом гена РАІ-1 (675 5G>4G) та асоціацію його з високою частотою самовільних абортів в анамнезі в цих жінок.
Висновки. Втрату вагітності в І триместрі слід розглядати як наслідок комплексної взаємодії генетичних, імунних і гемостатичних факторів. PAI-1, що є не лише ключовим антифібринолітичним фактором, але й білком гострої фази та медіатором імунозапальних реакцій, який впливає на клітинну міграцію, ремоделювання позаклітинного матриксу і тканинну інвазію.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено локальним етичним комітетом зазначеної установи. На проведення досліджень отримано інформовану згоду жінок.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: вагітність, невиношування вагітності, генетичні поліморфізми, тромбофілія, ранні терміни гестації, прозапальні цитокіни, протизапальні цитокіни, активність, гемостаз, діагностика.

ЛІТЕРАТУРА

1. Alecsandru D, Klimczak AM, Garcia Velasco JA, Pirtea P, Franasiak JM. (2021). Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 115(3): 561-566. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.01.017; PMid:33610320

2. Ali S, Majid S, Ali MN, Taing S, Rehman MU, Arafah A. (2021). Cytokine imbalance at materno-embryonic interface as a potential immune mechanism for recurrent pregnancy loss. Int. Immunopharmacol. 90: 107-118. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2020.107118; PMid:33191177

3. Bender AR, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S et al. (2018). ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum. Reprod. Open. 2018: y4. https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004; PMid:31486805 PMCid:PMC6276652

4. Bender AR, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Sheena L, Middeldorp S et al. (2023). ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum. Reprod. Open. 2023(1): hoad002. https://doi.org/10.1093/hropen/hoad002; PMid:36873081 PMCid:PMC9982362

5. Chambers M, Rees A, Cronin JG, Nair M, Jones N, Thornton CA. (2020). Macrophage plasticity in reproduction and environmental influences on their function. Front. Immunol. 11: 607328. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.607328; PMid:33519817 PMCid:PMC7840613

6. Cuadrado-Torroglosa I, Garcia-Velasco JA, Alecsandru D. (2024). The impacts of inflammatory and autoimmune conditions on the endometrium and reproductive outcomes. J. Clin. Med. 13(13): 3724. https://doi.org/10.3390/jcm13133724; PMid:38999290 PMCid:PMC11242609

7. De Ziegler D, Frydman RF. (2021). Recurrent pregnancy losses, a lasting cause of infertility. Fertil. Steril. 115: 531-532. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.004; PMid:33581853

8. Ding J, Zhang Y, Cai X et al. (2022). Decidual immune cells and their roles at the maternal-fetal interface. Front. Immunol. 13: 901747. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.901747; PMid:35769482 PMCid:PMC9235356

9. Duka YuM, Panov VV. (2025). Kharakterystyka aktyvnosti pryrodnikh antykoahuliantiv u zhinok iz nevynoshuvanniam vahitnosti zalezhno vid vyiavlenoho polimorfizmu hena PAI-1 (675 5G/4G). Perspektyvy ta innovatsii nauky (Seriia "Psykholohiia", Seriia "Pedahohika", Seriia "Medytsyna"). (1): 2152-2165. https://doi.org/10.52058/2786-4952-2025-1(47)-2152-2165; PMid:40825184

10. Duka YuM. (2016). Patohenetychne obhruntuvannia diahnostyky, likuvalnoi taktyky ta profilaktyky vynyknennia systemnykh porushen u vahitnykh zhinok z nadmirnoiu masoiu tila. Dys. … d-ra med. nauk. Dnipro: 339.

11. Floridon C, Nielsen O, Holund B et al. (2000). Does plasminogen activator inhibitor-1 inhibit trophoblast invasion? Placenta. 21(7): 754-759. https://doi.org/10.1053/plac.2000.0573; PMid:11095924

12. Fu YY, Ren CE, Qiao PY, Meng YH. (2021). Uterine natural killer cells and recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol. 86: e13433. https://doi.org/10.1111/aji.13433; PMid:33896061

13. Gabay C. (2006). Interleukin-6 and chronic inflammation. Arthritis Res. Ther. 8(Suppl 2): S3. https://doi.org/10.1186/ar1917; PMid:16899107 PMCid:PMC3226076

14. Guan D, Sun W, Gao M, Chen Z, Ma X. (2024). Immunologic insights in recurrent spontaneous abortion: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Biomed. Pharmacother. 177: 117082. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2024.117082; PMid:38972152

15. Hohensinner PJ, Kaun C, Rychli K et al. (2017). STAT6-dependent regulation of PAI-1 expression in alternatively activated macrophages. Blood. 130(5): 507-518. https://doi.org/10.1182/blood-2017-02-768242; PMid:28705861

16. Hong LY, Marren A. (2018). Recurrent pregnancy loss: a summary of international evidence-based guidelines and practice. Aust. J. Gen. Pract. 47: 432-436. https://doi.org/10.31128/AJGP-01-18-4459; PMid:30114870

17. Huang HL, Yang HL, Lai ZZ, Yang SL, Li MQ, Li DJ. (2021). Decidual IDO(+) macrophage promotes the proliferation and restricts the apoptosis of trophoblasts. J. Reprod. Immunol. 148: 103364. https://doi.org/10.1016/j.jri.2021.103364; PMid:34482001

18. Italiani P, Boraschi D. (2014). From monocytes to M1/M2 macrophages: Phenotypical vs. functional differentiation. Front. Immunol. 5: 514. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00514; PMid:25368618 PMCid:PMC4201108

19. Jardine L, Haniffa M. (2020). Reconstructing human DC, monocyte and macrophage development in utero using single cell technologies. Mol. Immunol. 123: 1-6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.023; PMid:32380279

20. Jena MK, Nayak N, Chen K, Nayak NR. (2019). Role of macrophages in pregnancy and related complications. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 67: 295-309. https://doi.org/10.1007/s00005-019-00552-7; PMid:31286151 PMCid:PMC7140981

21. Jiang X, Du MR, Li M, Wang H. (2018). Three macrophage subsets are identified in the uterus during early human pregnancy. Cell. Mol. Immunol. 15: 1027-1037. https://doi.org/10.1038/s41423-018-0008-0; PMid:29618777 PMCid:PMC6269440

22. Jiang X, Wang H. (2020). Macrophage subsets at the maternal-fetal interface. Cell. Mol. Immunol. 17: 889-891. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0435-6; PMid:32382125 PMCid:PMC7203721

23. Kerr R, Stirling D, Ludlam CA. (2001). Interleukin-6 and haemostasis. Br. J. Haematol. 115(1): 3-12. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2001.03061.x; PMid:11722403

24. Kishimoto T. (2006). Interleukin-6: from basic science to medicine – 40 years in immunology. Annu. Rev. Immunol. 24: 1-23. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.23.021704.115806; PMid:15771564

25. Li X, Liu Y, Zhang R et al. (2015). Association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 73(4): 292-300. https://doi.org/10.1111/aji.12321; PMid:25250948

26. Maghsudlu M, Noroozi Z, Zokaei E, Motevaseli E. (2024). Systematic review and meta-analysis of association between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and recurrent pregnancy loss. Thrombosis J. 22: 44. https://doi.org/10.1186/s12959-024-00612-9; PMid:38807142 PMCid:PMC11134946

27. Medcalf RL. (2007). Fibrinolysis, inflammation and regulation of the plasminogen activating system. J. Thromb. Haemost. 5(Suppl 1): 132-142. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02464.x; PMid:17635719

28. Mor G, Aldo P, Alvero AB. (2022). The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 22(8): 469-482. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00679-3; PMid:35169260 PMCid:PMC9376198

29. Pajkrt D, Camoglio L, Tiel-van Buul MC et al. (1997). Attenuation of procoagulant response by recombinant human interleukin-10 in humans. Blood. 90(10): 4162-4167.

30. Panov VV, Duka YuM. (2025). Patohenetychno obgruntovani napriamky vtorynnoi profilaktyky rannikh reproduktyvnykh vtrat u zhinok iz nevynoshuvanniam vahitnosti ta nosiistvom polimorfizmu hena PAI-1 (675 5G/4G). Perspektyvy ta innovatsii nauky (Seriia "Psykholohiia", Seriia "Pedahohika", Seriia "Medytsyna"). 5(51): 3048-3066. https://doi.org/10.52058/2786-4952-2025-5(51)-3048-3066; PMid:40825184

31. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. (2020). Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss. Fertil. Steril. 113: 533-535. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.11.025; PMid:32115183

32. Prins JR, Gomez-Lopez N, Robertson SA. (2012). Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders. J. Reprod. Immunol. 95(1-2): 1-14. https://doi.org/10.1016/j.jri.2012.05.004; PMid:22819759

33. Qiu Y, Li M, Wang S et al. (2025). Immune imbalance at the maternal-fetal interface contributes to first-trimester pregnancy loss. Reprod. Biol. Endocrinol. 23: 12.

34. Quenby S, Gallos ID, Dhillon-Smith RK, Podesek M, Stephenson MD, Fisher J et al. (2021). Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 397(10285): 1658-1667. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6; PMid:33915094

35. Raghupathy R. (2013). Cytokines as key players in the pathophysiology of pregnancy complications. Am. J. Reprod. Immunol. 69(1): 8-17. https://doi.org/10.1111/aji.12015; PMid:23006048 PMCid:PMC3493688

36. Rasmark RE, Christiansen OB, Kallen K, Hansson SR. (2021). Women with a history of recurrent pregnancy loss are a high-risk population for adverse obstetrical outcome: a retrospective cohort study. J. Clin. Med. 10: 179. https://doi.org/10.3390/jcm10020179; PMid:33419111 PMCid:PMC7825424

37. Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, Taghadosi M, Esmaeili SA, Mardani F et al. (2018). Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol. 233: 6425-6440. https://doi.org/10.1002/jcp.26429; PMid:29319160

38. Sillen M, Declerck PJ. (2021). Targeting PAI-1 in pathological thrombosis and fibrosis. Int. J. Mol. Sci. 22(8): 4085. https://doi.org/10.3390/ijms22084085; PMid:33920936 PMCid:PMC8071291

39. Stephanie EA, Michael SD, Carolyn BC. (2019). Immune responses at the maternal-fetal interface. Sci. Immunol. 4: eaat6114. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat6114; PMid:30635356 PMCid:PMC6744611

40. Thaxton JE, Sharma S. (2010). Interleukin-6: a mediator of inflammation and immune tolerance in pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 63(6): 539-548. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00810.x; PMid:20163400 PMCid:PMC3628686

41. Ticconi C, Pietropolli A, Specchia M, Nicastri E, Chiaramonte C, Piccione E et al. (2020). Pregnancy-related complications in women with recurrent pregnancy loss: a prospective cohort study. J. Clin. Med. 9: 2833. https://doi.org/10.3390/jcm9092833; PMid:32882985 PMCid:PMC7564138

42. Tsao FY, Wu MY, Chang YL, Wu CT, Ho HN. (2018). M1 macrophages decrease in the deciduae from normal pregnancies but not from spontaneous abortions or unexplained recurrent spontaneous abortions. J. Formos. Med. Assoc. 117: 204-211. https://doi.org/10.1016/j.jfma.2017.03.011; PMid:28465068

43. Van Dijk MM, Kolte AM, Limpens J, Kirk E, Quenby S, van Wely M et al. (2020). Recurrent pregnancy loss: diagnostic workup after two or three pregnancy losses? A systematic review of the literature and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 26: 356-367. https://doi.org/10.1093/humupd/dmz048; PMid:32103270 PMCid:PMC7161667

44. Vomstein K, Feil K, Strobel L, Aulitzky A, Hofer-Tollinger S, Kuon RJ, Toth B. (2021). Immunological risk factors in recurrent pregnancy loss: guidelines versus current state of the art. J. Clin. Med. 10(4): 869. https://doi.org/10.3390/jcm10040869; PMid:33672505 PMCid:PMC7923780

45. Wheeler KC, Jena MK, Pradhan BS, Nayak N, Das S, Hsu CD et al. (2018). VEGF may contribute to macrophage recruitment and M2 polarization in the decidua. PLoS One. 13: e0191040. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0191040; PMid:29324807 PMCid:PMC5764356

46. Whyte CS, Mutch NJ. (2023). Plasminogen activator inhibitor-1 and regulation of fibrinolysis in inflammatory disease. J. Thromb. Haemost. 21(2): 234-247. doi: 10.1111/jth.16089.

47. Yi X, Zhang J, Liu H, Yi T, Ou Y, Liu M et al. (2019). Suppressed immune-related profile rescues abortion-prone fetuses: a novel insight into the CBA/J × DBA/2J mouse model. Reprod. Sci. 26: 1485-1492. https://doi.org/10.1177/1933719119828042; PMid:30791861

48. Zhao QY, Li QH, Fu YY, Ren CE, Jiang AF, Meng YH. (2022). Decidual macrophages in recurrent spontaneous abortion. Front. Immunol. 13: 994888. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.994888; PMid:36569856 PMCid:PMC9781943