Paediatric surgery.Ukraine.2020.2(67): 6-13; doi 10.15574/PS.2020.67.6
Бензар І. М.¹, Жумік Д. В.^2
1Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
²Національна дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ», м. Київ, Україна

Для цитування: Бензар ІМ, Жумік ДВ. (2020). Інгібітори mTOR-рецепторів у комплексному лікуванні судинних мальформацій високого ризику у дітей. Хірургія дитячого віку. 2(67): 6-13; doi 10.15574/PS.2020.67.6
Стаття надійшла до редакції 13.02.2020 р., прийнята до друку 10.06.2020 р.

Результати нещодавніх експериментальних та клінічних досліджень показали, що інгібітори mTOR-рецепторів здатні зупиняти прогресування судинних мальформацій та значно покращити якість життя пацієнтів. Це можливо за рахунок переривання ланцюга реакцій фосфатидилінозитол-3-кінази (PI3K)/AKT/mTOR.
Метою дослідження є вивчення ефективності та безпеки інгібіторів mTOR рецепторів у дітей із судинними мальформаціями високого ризику.
Матеріали і методи. У дослідження включено шість пацієнтів віком від 1 до 9 років з великими лімфатичними мальформаціями (n=3) та складними судинними мальформаціями з повільним кровотоком, зокрема капошиформним лімфангіоматозом (n=1), хворобою Горам–Стаута (n=1), синдромом Кліппеля–Тренона (n=1), які були резистентними до традиційних методів лікування. Сіролімус призначали перорально в початковій дозі 0,8 мг/м² кожні 12 годин до досягнення цільової концентрації в плазмі крові 5–10 нг/мл. Оцінка кінцевого результату дослідження – визначення ефективності та безпеки препарату – проводилась на основі клінічних, лабораторних та радіологічних даних.
Результати. Тривалість лікування сіролімусом становила від 6 до 24 місяців. У всіх пацієнтів спостерігали покращення стосовно одного або кількох проявів захворювання, що проявлялося полегшенням респіраторних симптомів, припиненням плевральної ексудації, нормалізацією показників згортання крові, зупинкою кровотечі та лімфореї, полегшенням болю і, як результат, покращанням якості життя. Радіологічними ознаками ефективності лікування були зменшення розмірів ураження та зупинка остеолізу. У пацієнтів була добра толерантність до лікування сіролімусом з деякими побічними ефектами, такими як лейкопенія (n=1), стоматит (n=2), дисліпідемія (n=2). У жодному випадку не спостерігали повного одужання пацієнта, однак на фоні лікування не було погіршення перебігу захворювання.
Висновки. Сіролімус був ефективним при лікуванні великих лімфатичних мальформацій та комбінованих судинних аномалій, які були резистентними до традиційних методів та спостерігалась добра толерантність до терапії.
Дослідження виконані відповідно до принципів Гельсінської Декларації. Протокол дослідження ухвалений Локальним етичним комітетом всіх зазначених у роботі установ. На проведення досліджень було отримано інформовану згоду батьків дітей.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: сіролімус, лімфатичні мальформації, комбіновані судинні аномалії, діти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Adams DM, Trenor CC 3rd, Hammill AM, Vinks AA et al. (2016). Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics.137(2): e20153257. https://doi.org/10.1542/peds.2015-3257; PMid:26783326 PMCid:PMC4732362

2. Baluk P, Yao LC, Flores JC, Choi D et al. (2017). Rapamycin reversal of VEGF-C-driven lymphatic anomalies in the respiratory tract. JCI Insight. 2: e90103. https://doi.org/10.1172/jci.insight.90103; PMid:28814666 PMCid:PMC5621869

3. Czechowicz JA, Long-Boyle JR, Rosbe KW, Mathes EF et al. (2018). Sirolimus for management of complex vascular anomalies – A proposed dosing regimen for very young infants. Int J Pediatr Otorhinolaryngol.105: 48-51. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2017.11.034; PMid:29447818

4. Flores MV, Hall CJ, Crosier KE, Crosier PS. (2010). Visualization of embryonic lymphangiogenesis advances the use of the zebrafish model for research in cancer and lymphatic pathologies. Dev Dyn. 239: 2128-2135. https://doi.org/10.1002/dvdy.22328; PMid:20549745

5. Hammer J, Seront E, Duez S et al. (2018). Sirolimus is efficacious in treatment for extensive and/or complex slow-flow vascular malformations: a monocentric prospective phase II study. Orphanet J Rare Dis. 29.13(1): 191. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0934-z; PMid:30373605 PMCid:PMC6206885

6. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A et al. (2011). Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer.57(6): 1018-1024. https://doi.org/10.1002/pbc.23124; PMid:21445948

7. Hartford CM, Ratain MJ. (2007). Rapamycin: something old, something new, sometimes borrowed and now renewed. Clin Pharmacol Ther. 82: 381-388. https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100317; PMid:17728765

8. Kobayashi S, Kishimoto T, Kamata S, Otsuka M et al. (2007). Rapamycin, a specific inhibitor of the mam- malian target of rapamycin, suppresses lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Cancer Sci. 98: 726-733. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2007.00439.x; PMid:17425689

9. Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W, Benesch M et al. (2015). Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies. Eur J Pediatr.174(12): 1579-84. https://doi.org/10.1007/s00431-015-2572-y; PMid:26040705

10. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP et al. (2015). Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 166(4): 1048-54. e1–5. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069; PMid:25681199 PMCid:PMC4498659

11. Martinez-Lopez A, Salvador-Rodriguez L, Montero-Vilchez T, Molina-Leyva A et al. (2019). Vascular malformations syndromes: an update. Curr Opin Pediatr.31(6): 747-753. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000812; PMid:31693582

12. Mizuno T, Emoto C, Fukuda T, Hammill AM et al. (2017). Model-based precision dosing of sirolimus in pediatric patients with vascular anomalies. Eur J Pharm Sci.(15).109S: S124-S131. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.037; PMid:28526601

13. Nadal M, Giraudeau B, Tavernier E, Jonville-Bera AP et al. (2016). Efficacy and Safety of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Vascular Anomalies: A Systematic Review. Acta Derm Venereol.96(4): 448-52. https://doi.org/10.2340/00015555-2300; PMid:26607948

14. Osborn AJ, Dickie P, Neilson DE, Glaser K et al. (2015). Activating PIK3CA alleles and lymphangiogenic phenotype of lymphatic endothelial cells isolated from lymphatic malformations. Hum Mol Genet.24(4): 926-938. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu505; PMid:25292196

15. Ozeki M, Fukao T. (2019). Generalized Lymphatic Anomaly and Gorham-Stout Disease: Overview and Recent Insights. Adv Wound Care (New Rochelle). 1;8(6): 230-245. https://doi.org/10.1089/wound.2018.0850; PMid:31236308 PMCid:PMC6589502

16. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. (2005). mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Ann Oncol. 16(4): 525-537. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi113; PMid:15728109

17. Ying H, Qiao C, Yang X, Lin X. (2018). A Case Report of 2 Sirolimus-Related Deaths Among Infants With Kaposiform Hemangioendotheliomas. Pediatrics.141(5): S425-S429. https://doi.org/10.1542/peds.2016-2919; PMid:29610165