Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 1(93): 45-50; doi 10.15574/PP.2023.93.45
Дитятковський В. O.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Дитятковський ВO. (2023). Генотип-асоційовані клінічні маркери розвитку атопічного фенотипу в дітей. Український журнал Перинатологія і Педіатрія. 1(93): 45-50; doi 10.15574/PP.2023.93.45.
Стаття надійшла до редакції 20.12.2022 р.; прийнята до друку 13.03.2023 р.

Атопічний марш (АМ) виникає за лінійної прогресії атопічних хвороб (АХ) із фенотипу атопічного дерматиту (АД) до його комбінацій з іншими видами АХ: алергічним ринітом/ринокон’юнктивітом (АР/АРК) та бронхіальною астмою (БА). У патогенезі АХ важливу роль відіграє тимічний стромальний лімфопоетин (TSLP). Генотипи A/A, A/G і G/G SNV rs11466749 гена TSLP упродовж останніх десятиліть показали контраверсійні ролі у виникненні моно- та поліорганних фенотипів АМ у дітей.
Мета – визначити асоціації та ризики виникнення фенотипів АМ у дітей при різних генотипах SNV rs11466749 гена TSLP.
Матеріали та методи. До дослідження залучено 398 дітей віком від 3 до 18 років: 293 дитини – до основної; 105 – до контрольної групи. Пацієнти основної групи хворіли на АХ у шести різних фенотипічних варіантах АМ: «АД», «АР/АРК», «БА», «АД+АР/АРК», «БА+АР/АРК», «АД+АР/АРК+БА»; пацієнти контрольної групи хворіли на патологію шлунково-кишкового тракту. Пацієнтам усіх когорт проведено генотипування гена TSLP (rs11466749) методом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі.
Для статистичної обробки отриманих результатів використано коефіцієнт контингенції Бравайса-Пірсона (r_b), критерії Пірсона (ꭕ²), точний критерій Фішера (ТКФ), відношення шансів (ВШ) з 95% довірчим інтервалом (95% ДІ). Статистично достовірними прийнято результати за p≤0,05.
Результати. Гомозиготний генотип А/А rs11466749 TSLP виявився достовірно найчастішим при фенотипах із моно- або олігоорганним ураженням «АР/АРК» та поліорганним ураженням «БА+АР/АРК» і «АД+АР/АРК+БА»: 66,2%, 65,3% і 76,9% відповідно (p<0,05). Гетерозиготний генотип A/G rs11466749 TSLP виявився другим за достовірністю і частотою: «АР/АРК» – 31,0% (p<0,05); «БА+АР/АРК» – 31,9% (p=0,05-0,1) і «АД+АР/АРК+БА» – 11,5% (p<0,05). Генотип А/А rs11466749 TSLP достовірно асоціювався і підвищував ризики розвитку трьох зазначених фенотипів АМ: «АР/АРК» – r_b=0,156, ВШ=1,92 (95% ДІ: 1,03-3,58, p<0,05); «БА+АР/АРК» – rb=0,147, ВШ=1,84 (95% ДІ: 1,0-3,42, p<0,05); «АД+АР/АРК+БА» – rb=0,212, ВШ=3,27 (95% ДІ: 1,22-8,80, p<0,05). Генотип А/G rs11466749 TSLP достовірно асоціювався і мав протекторний вплив щодо розвитку визначених фенотипів АМ: «АР/АРК» – r_b=0,148, ВШ=0,53 (95% ДІ: 0,28-1,0, p<0,05); «БА+АР/АРК» – rb=0,138, ВШ=0,55 (95% ДІ: 0,30-1,04, p=0,05-0,1); «АД+АР/АРК+БА» – rb=0,280, ВШ=0,15 (95% ДІ: 0,04-0,55, p<0,05).
Висновки. Гомозиготний генотип А/А SNV rs11466749 гена TSLP достовірно підвищує ризик розвитку фенотипів АМ «АР/АРК», «БА+АР/АРК» і «АД+АР/АРК+БА», а гетерозиготний генотип A/G SNV rs11466749 гена TSLP має достовірний протекторний вплив стосовно їхнього розвитку в дітей.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дітей.
Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: діти, генотипи, тимічний стромальний лімфопоетин, атопічний марш, фенотипи.
ЛІТЕРАТУРА

1. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, Yavuz TS, Cosgun E, Kalayci O, Sackesen C. (2014). The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 163 (3): 185-192. https://doi.org/10.1159/000358488; PMid:24525665

2. Chang J, Mitra N, Hoffstad O, Margolis DJ. (2017, Mar 1). Association of Filaggrin Loss of Function and Thymic Stromal Lymphopoietin Variation With Treatment Use in Pediatric Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 153 (3): 275-281. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.4467; PMid:27902816

3. Дитятковський ВО. (2021). Роль однонуклеотидних варіантів гена тимічного стромального лімфопоетину у прогнозуванні моно- та поліорганного ураження в дітей, хворих на атопічні захворювання. Сучасна педіатрія. Україна. 8 (120): 23-29. https://doi.org/10.15574/SP.2021.120.23.

4. Ebina-Shibuya R, Leonard WJ. (2023, Jan). Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol. 23 (1): 24-37. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00735-y; PMid:35650271 PMCid:PMC9157039

5. Han H, Thelen TD, Comeau MR, Ziegler SF. (2014, Dec). Thymic stromal lymphopoietin-mediated epicutaneous inflammation promotes acute diarrhea and anaphylaxis. J Clin Invest. 124 (12): 5442-5452. https://doi.org/10.1172/JCI77798; PMid:25365222 PMCid:PMC4348967

6. Harada M, Hirota T, Jodo AI, Doi S, Kameda M, Fujita K et al. (2009, Mar). Functional analysis of the thymic stromal lymphopoietin variants in human bronchial epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 40 (3): 368-374. https://doi.org/10.1165/rcmb.2008-0041OC; PMid:18787178

7. Hill DA, Spergel JM. (2018). The atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 120 (2): 131-137. https://doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037; PMid:29413336 PMCid:PMC5806141

8. Hirota T, Nakayama T, Sato S, Yanagida N, Matsui T, Sugiura S et al. (2017, Dec). Association study of childhood food allergy with genome-wide association studies-discovered loci of atopic dermatitis and eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 140 (6): 1713-1716. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.05.034; PMid:28629743

9. Kabata H, Flamar AL, Mahlakõiv T, Moriyama S, Rodewald HR, Ziegler SF, Artis D. (2020, Jul). Targeted deletion of the TSLP receptor reveals cellular mechanisms that promote type 2 airway inflammation. Mucosal Immunol. 13 (4): 626-636. https://doi.org/10.1038/s41385-020-0266-x; PMid:32066836 PMCid:PMC7311324

10. Khan SJ, Dharmage SC, Matheson MC, Gurrin LC. (2018, Jan). Is the atopic march related to confounding by genetics and early-life environment? A systematic review of sibship and twin data. Allergy. 73 (1): 17-28. https://doi.org/10.1111/all.13228; PMid:28618023

11. Lin SC, Cheng FY, Liu JJ, Ye YL. (2018, Apr 18). Expression and Regulation of Thymic Stromal Lymphopoietin and Thymic Stromal Lymphopoietin Receptor Heterocomplex in the Innate-Adaptive Immunity of Pediatric Asthma. Int J Mol Sci. 19 (4): 1231. https://doi.org/10.3390/ijms19041231; PMid:29670037 PMCid:PMC5979588

12. Malinczak CA et al. (2021). TSLP-driven chromatin remodeling and trained systemic immunity after neonatal respiratory viral infection. J. Immunol. 206: 1315-1328. https://doi.org/10.4049/jimmunol.2001205; PMid:33514510

13. Miyake Y, Hitsumoto S, Tanaka K, Arakawa M. (2015, Aug). Association Between TSLP Polymorphisms and Eczema in Japanese Women: the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study. Inflammation. 38 (4): 1663-1668. https://doi.org/10.1007/s10753-015-0143-z; PMid:25700684

14. Moorehead A, Hanna R, Heroux D, Neighbour H, Sandford A, Gauvreau GM et al. (2020, Apr). A thymic stromal lymphopoietin polymorphism may provide protection from asthma by altering gene expression. Clin Exp Allergy. 50 (4): 471-478. https://doi.org/10.1111/cea.13568; PMid:31943442

15. Murrison LB, Ren X, Preusse K, He H, Kroner J, Chen X et al. (2022, Jan). TSLP disease-associated genetic variants combined with airway TSLP expression influence asthma risk. J Allergy Clin Immunol. 149 (1): 79-88. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.05.033; PMid:34111451 PMCid:PMC9119142

16. Ntontsi P, Photiades A, Zervas E, Xanthou G, Samitas K. (2021, Feb 27). Genetics and Epigenetics in Asthma. Int J Mol Sci. 22 (5): 2412. https://doi.org/10.3390/ijms22052412; PMid:33673725 PMCid:PMC7957649

17. Ullemar V, Magnusson PK, Lundholm C, Zettergren A, Melén E, Lichtenstein P, Almqvist C. (2016, Feb). Heritability and confirmation of genetic association studies for childhood asthma in twins. Allergy. 71 (2): 230-238. https://doi.org/10.1111/all.12783; PMid:26786172

18. Uller L, Persson C. (2018, Aug). Viral induced overproduction of epithelial TSLP: Role in exacerbations of asthma and COPD? J Allergy Clin Immunol. 142 (2): 712. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.01.051; PMid:29628119

19. Wang IJ, Wu LS, Lockett GA, Karmaus WJ. (2016, Feb). TSLP polymorphisms, allergen exposures, and the risk of atopic disorders in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 116 (2): 139-145.e1. Epub 2015 Dec 18. https://doi.org/10.1016/j.anai.2015.11.016; PMid:26712523

20. Ziegler SF. (2021, Sep). Thymic stromal lymphopoietin, skin barrier dysfunction, and the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 127 (3): 306-311. https://doi.org/10.1016/j.anai.2021.06.004; PMid:34153443 PMCid:PMC8419079