Ukrainian Journal Health of Woman. 2024. 3(172): 4-11. doi: 10.15574/HW.2024.172.4
Бойчук О. Г.¹, Головчак І. С.¹, Коломійченко Т. В.^2
1Івано-Франківський національний медичний університет, Україна
²Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, Київ

Для цитування: Boichuk OG, Golovchak IS, Kolomiichenko TV. (2024). Genetic-epigenetic aspects of infertility in women with long-COVID-19. Ukrainian Journal Health of Woman. 3(172): 4-11. doi: 10.15574/HW.2024.172.4.
Стаття надійшла до редакції 10.03.2024 р.; прийнята до друку 15.06.2024 р.

Мета – визначити генетичні та епігенетичні особливості неплідних пацієнток із лонг-COVID-19 для уточнення факторів ризику неуспішності застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ)
Матеріали та методи. Досліджено поліморфізми генів MTHFR (C677T, A1298С), RFC-1 (G80A) та BHMT (G742A) і метилювання гена ESR1. Обстежено 40 пацієнток (основна група) із непліддям із лонг-COVID-19: до підгрупи 1 залучено 25 жінок, в яких застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) було неефективним, до підгрупи 2 залучено 15 пацієнток з ефективним застосуванням ДРТ. Контроль взято з літературних джерел: для поліморфізмів RFC (G80A), MTHFR (C677T) та MTHFR (A1298C) 35 українських жінок без непліддя і репродуктивних втрат; для BHMT (G742A) – 60 осіб української популяції.
Застосовано методи варіаційної статистики, зокрема, критерій Фішера з рівнем значущості p<0,05.
Результати. У пацієнток основної групи частота гомозиготного генотипу поліморфізму MTHFR (C677T) була вищою за мутантною алеллю Т (20,0% проти 3,2%; p<0,05). У разі неуспішності ДРТ частота генотипу ТТ була вищою в 4 рази (28,0% проти 6,7%; p<0,05). За генотипами поліморфізму MTHFR (A1298C) не виявлено достовірної різниці. В основній групі була вищою частота мутантної алелі А поліморфізму RFC (G80A) (80,0% проти 51,4%; p<0,05). Достовірної різниці залежно від успішності ДРТ не встановлено. Частота поліморфізму гена BHMT (G742A) в основній групі не відрізнялася від загальноукраїнської популяції, проте в разі неуспішності ДРТ він відзначався рідше і лише в гетерозиготному варіанті (40,0% проти 66,6%; p<0,05). Аналіз попарної міжгенної взаємодії виявив в основній групі найвищу частоту комбінації ААGA для пари MTHFR (A1298C)+BHMT (G742A) – 35,0% та GAАА для пари RFC (G80A)+MTHFR (A1298C) – 30,0%. Гіперметилювання промоторної ділянки гена ESR1 спостерігалося у 20 (50,0%) пацієнток основної групи: у 17 (68,0%) жінок підгрупи 1 проти 3 (20,0%) жінок підгрупи 2 (p<0,05).
Висновки. Виявлена генетична та епігенетична обумовленість успішності програм ДРТ при неплідді, асоційованому з лонг-COVID-19, що відкриває нові діагностично-лікувальні можливості з виявлення факторів схильності до неуспішного лікування ДРТ та підвищення ефективності такого лікування шляхом корекції порушень метаболізму фолієвої кислоти, гіпергомоцистеінемії та рецепторного апарату естрогенів.
Дослідження виконано згідно з принципами Гельсінської декларації. Протокол дослідження ухвалено Локальним етичним комітетом зазначеної в роботі установи. На проведення досліджень отримано інформовану згоду жінок.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: лонг-COVID-19, непліддя, допоміжні репродуктивні технології, гени фолатного та гомоцистеїнового обміну, метилювання ДНК.

ЛІТЕРАТУРА

1. Adamczyk M, Wender-Ozegowska E, Kedzia M. (2022). Epigenetic Factors in Eutopic Endometrium in Women with Endometriosis and Infertility. Int J Mol Sci. 23(7): 3804. https://doi.org/10.3390/ijms23073804; PMid:35409163 PMCid:PMC8998720

2. Bonavina G, Taylor HS. (2022). Endometriosis-associated infertility: From pathophysiology to tailored treatment. Front Endocrinol (Lausanne). 13: 1020827. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1020827; PMid:36387918 PMCid:PMC9643365

3. Costa-Pinheiro P, Montezuma D, Henrique R, Jerónimo C. (2015). Diagnostic and prognostic epigenetic biomarkers in cancer. Epigenomics. 7(6): 1003-1015. https://doi.org/10.2217/epi.15.56; PMid:26479312

4. D'Elia PQ, dos Santos AA, Bianco B, Barbosa CP, Christofolini DM, Aoki T. (2014). MTHFR polymorphisms C677T and A1298C and associations with IVF outcomes in Brazilian women. Reprod Biomed Online. 28(6): 733-738. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2014.02.005; PMid:24746944

5. Ehrlich M. (2019). DNA hypermethylation in disease: mechanisms and clinical relevance. Epigenetics. 14(12): 1141-1163. https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1638701; PMid:31284823 PMCid:PMC6791695

6. Fan XP, Dou CY, Fan YC, Cao CJ, Zhao ZH, Wang K. (2017). Methylation status of the estrogen receptor 1 promoter predicts poor prognosis of acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Rev Esp Enferm Dig. 109(12): 818-827. https://doi.org/10.17235/reed.2017.4426/2016; PMid:29082740

7. Fedota OM, Rosheniyk LB, Admakina AB, Goraichuk IV. (2015). Analysis of the G742A polymorphism of BHMT gene in patients with psoriasis. The Bulletin of Vavilov Society of Geneticists and Breeders of Ukraine. 13(1): 95-99. URL: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Vutgis_2015_13_1_18.

8. Gardini ES, Fiacco S, Mernone L, Ehlert U. (2020). Sleep and Methylation of Estrogen Receptor Genes, ESR1 and GPER, in Healthy Middle-Aged and Older Women: Findings from the Women 40+ Healthy Aging Study. Nat Sci Sleep. 12: 525-536. https://doi.org/10.2147/NSS.S256102; PMid:32801978 PMCid:PMC7394583

9. Jukic I, Heffernan A, Schelling AF, Kokic Males V, Savicevic NJ, Kovacic V. (2023). Association between COVID-19 Infection or Vaccination Outcomes and Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphism: A Systematic Review of the Literature. J Pers Med. 13(12): 1687. Published 2023 Dec 5. https://doi.org/10.3390/jpm13121687; PMid:38138914 PMCid:PMC10744904

10. Kaye AD, Jeha GM, Pham AD et al. (2020). Folic Acid Supplementation in Patients with Elevated Homocysteine Levels. Adv Ther. 37(10): 4149-4164. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01474-z; PMid:32845472 PMCid:PMC7497502

11. Kornatska AG, Flaksemberg МА, Chubei GV, Trokhymovych ОV, Fishchuk LYe et al. (2021). PROGINS (t2) variant of the PGR gene may reduce the esr1 gene-dependent risk of uterine leiomyoma development. World of Medicine and Biology. 2(76): 058-063. https://doi.org/10.26724/2079-8334-2021-2-76-58-63

12. Ku CW, Ku CO, Tay LPC et al. (2022). Dietary Supplement Intake and Fecundability in a Singapore Preconception Cohort Study. Nutrients. 14(23): 5110. https://doi.org/10.3390/nu14235110; PMid:36501137 PMCid:PMC9739604

13. Lei L, Xu X, Gong C, Lin B, Li F. (2023). Integrated analysis of genome-wide gene expression and DNA methylation profiles reveals candidate genes in ovary endometriosis. Front Endocrinol (Lausanne). 14: 1093683. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1093683; PMid:37033258 PMCid:PMC10076879

14. Luo M, Wang T, Huang P et al. (2022). Association and Interaction Effect of BHMT Gene Polymorphisms and Maternal Dietary Habits with Ventricular Septal Defect in Offspring. Nutrients. 14(15): 3094. Published 2022 Jul 28. https://doi.org/10.3390/nu14153094; PMid:35956270 PMCid:PMC9370527

15. Montalvão-de-Azevedo R, Vasconcelos GM, Vargas FR et al. (2015). RFC-1 80G>A polymorphism in case-mother/control-mother dyads is associated with risk of nephroblastoma and neuroblastoma. Genet Test Mol Biomarkers. 19(2): 75-81. https://doi.org/10.1089/gtmb.2014.0177; PMid:25536437 PMCid:PMC4313402

16. Obeid R. (2013). The Metabolic Burden of Methyl Donor Deficiency with Focus on the Betaine Homocysteine Methyltransferase Pathway. Nutrients. 5(9): 3481-3495. https://doi.org/10.3390/nu5093481; PMid:24022817 PMCid:PMC3798916

17. Osiński M, Wirstlein P, Wender-Ożegowska E, Mikołajczyk M, Jagodziński PP, Szczepańska M. (2018). HSD3B2, HSD17B1, HSD17B2, ESR1, ESR2 and AR expression in infertile women with endometriosis. Ginekol Pol. 89(3): 125-134. https://doi.org/10.5603/GP.a2018.0022; PMid:29664547

18. Palomares AR, Ruiz-Galdon M, Liu K, Reyes-Engel A, Rodriguez-Wallberg KA. (2022). Profiling the Influence of Gene Variants Related to Folate-Mediated One-Carbon Metabolism on the Outcome of In Vitro Fertilization (IVF) with Donor Oocytes in Recipients Receiving Folic Acid Fortification. Int J Mol Sci. 23(19): 11298. https://doi.org/10.3390/ijms231911298; PMid:36232598 PMCid:PMC9569987

19. Perła-Kaján J, Jakubowski H. (2022). COVID-19 and One-Carbon Metabolism. Int J Mol Sci. 23(8): 4181. Published 2022 Apr 10. https://doi.org/10.3390/ijms23084181; PMid:35456998 PMCid:PMC9026976

20. Rossokha ZI, Medvedieva NL, Vershyhora VA, Gorovenko NG. (2019). The role of folate exchange genes and intergenic interactions in the development of early reproductive losses and infertility in married couples. Actual Problems of the Modern Medicine: Bulletin of Ukrainian Medical Stomatological Academy. 19(4): 29-33. https://doi.org/10.31718/2077-1096.19.4.29

21. Rossokha Z, Gorovenko N. (2017). Assessment of the individual folic acid doses requirement for patients with reproductive disorders. In: Abstracts of the XIII World Congress of Perinatal Medicine, Oct. 26-29, 2017. Serbia: 349.

22. Steluti J, Carvalho AM, Carioca AAF et al. (2017). Genetic Variants Involved in One-Carbon Metabolism: Polymorphism Frequencies and Differences in Homocysteine Concentrations in the Folic Acid Fortification Era. Nutrients. 9(6): 539. https://doi.org/10.3390/nu9060539; PMid:28587068 PMCid:PMC5490518

23. Thaler CJ. (2014). Folate Metabolism and Human Reproduction. Geburtshilfe Frauenheilkd. 74(9): 845-851. https://doi.org/10.1055/s-0034-1383058; PMid:25278626 PMCid:PMC4175124

24. Tekcan A, Cihangiroglu M, Capraz M et al. (2023). Association of ACE ID, MTHFR C677T, and MIF-173GC variants with the clinical course of COVID-19 patients. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 42(10): 782-796. https://doi.org/10.1080/15257770.2023.2194341; PMid:36973934

25. Zarembska E, Ślusarczyk K, Wrzosek M. (2023). The Implication of a Polymorphism in the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene in Homocysteine Metabolism and Related Civilisation Diseases. Int J Mol Sci. 25(1): 193. https://doi.org/10.3390/ijms25010193; PMid:38203363 PMCid:PMC10779094