Modern Pediatrics. Ukraine. (2025).6(150): 94-103. doi: 10.15574/SP.2025.6(150).94103
Дорош О. І.^1,2, Трофімова Н. С.^3,4, Мих А. М.^1
1КНП Львівської обласної ради «Клінічний центр дитячої медицини», СП «Західноукраїнський спеціалізований центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³Національна дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ» МОЗ України, м. Київ
⁴ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України», м. Київ

Для цитування: Дорош ОІ, Трофімова НС, Мих АМ. (2025). TLR7-асоційована первинна чиста еритроцитарна аплазія у хлопчика з мультигенними модифікаторами. Сучасна педіатрія. Україна. 6(150): 94-103. doi: 10.15574/SP.2025.6(150).94103.
Стаття надійшла до редакції 11.04.2025 р., прийнята до друку 16.09.2025 р.

Первинна чиста еритроцитарна аплазія (рure red cell aplasia, PRCA) у немовлят є рідкісною патологією, що характеризується ізольованим пригніченням еритропоезу в кістковому мозку. У дітей найчастіше має вірусне або аутоімунне походження, однак поодинокі випадки пов’язані з первинними генетично детермінованими імунними дисрегуляціями. TLR7-мутації нечасто описані як ключовий чинник розвитку PRCA в дітей раннього віку. Розширений генетичний аналіз дає змогу виявляти причинні та супутні варіанти й мозаїчні структурні зміни хромосом, які можуть модифікувати клінічний фенотип та імунну дисрегуляцію.
Мета – описати клінічний випадок PRCA у хлопчика з гемізиготною мутацією TLR7, супутніми генетичними модифікаторами та порушенням імунного статусу, у т.ч. з диспропорцію лімфоцитарних субпопуляцій та вираженою гіпогаммаглобулінемію.
Клінічний випадок. У віці 9 місяців у хлопчика вперше виявлено трансфузійно-залежну анемію з тяжким зниженням ретикулоцитів, гепатоспленомегалією, різко позитивною прямою пробою Кумбса без гемолізу. У кістковому мозку встановлено різке звуження еритроїдного паростка за збереженої клітинності. За результатами дослідження субпопуляцій лімфоцитів відзначено загальний вміст лімфоцитів у межах норми, проте виявлено помірну диспропорцію: підвищений відсоток В-лімфоцитів і знижений – Т-лімфоцитів, за збереженого CD4/CD8 співвідношення. Встановлено гіпогаммаглобулінемію без інфекційних проявів підвищення печінкових ферментів. За даними генетичного дослідження виявлено гемізиготну мутацію TLR7 (p.His1038Tyr), супутні гетерозиготні варіанти у SPTA1, TTC7A, HFE, FANCF, FANCM, а також мозаїчні делеції 9p23-p21.1 і 7p14.1-p14.1. У мазку крові – овалоцити, що корелює з SPTA1-варіантом. Призначено преднізолон, внутрішньовенний імуноглобулін (IVIG), деферасірокс, що мало позитивний клініко-лабораторний ефект.
Висновки. TLR7-мутований ген є ключовим чинником PRCA, тоді як супутні генетичні варіанти та мозаїчні делеції формують полігенний, модифікований фенотип, впливаючи на тяжкість захворювання, морфологію еритроцитів та імунну дисрегуляцію, у т.ч. з диспропорцією лімфоцитарних субпопуляцій і вираженою гіпогаммаглобулінемією. Результати підкреслюють важливість комплексного генетичного та імунологічного аналізу в дітей із рідкісними формами PRCA.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дитини.
Ключові слова: чиста еритроцитарна аплазія, гемізиготна мутація TLR7 c.3112C>T (p.His1038Tyr), імунна дисрегуляція, гіпогаммаглобулінемія, діти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Anil More T, Kedar P. (2022). Unravelling the genetic and phenotypic heterogeneity of SPTA1 gene variants in Hereditary Elliptocytosis and Hereditary Pyropoikilocytosis patients using next-generation sequencing. Gene. 843: 146796. Epub 2022 Aug 9. https://doi.org/10.1016/j.gene.2022.146796; PMid:35961434

2. Bakrac M, Jurisic V, Kostic T, Popovic V, Pekic S et al. (2007). Pure red cell aplasia associated with type I autoimmune polyglandular syndrome-successful response to treatment with mycophenolate mofetil: case report and review of literature. J Clin Pathol. 60(6): 717-720. Epub 2007 Jan 12. https://doi.org/10.1136/jcp.2006.042671; PMid:17220208 PMCid:PMC1955055

3. Blom E, van de Vrugt HJ, de Winter JP, Arwert F, Joenje H. (2002). Evolutionary clues to the molecular function of fanconi anemia genes. Acta Haematol. 108(4): 231-236. https://doi.org/10.1159/000065659; PMid:12432219

4. Brown GJ, Cañete PF, Wang H, Medhavy A, Bones J, Roco JA et al. (2022). TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. 605(7909): 349-356. Epub 2022 Apr 27. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04642-z; PMid:35477763 PMCid:PMC9095492

5. Busolin A, Vely F, Eymard-Duvernay G, Barlogis V, Fabre A. (2024). Systematic review of phenotypes and genotypes of patients with gastrointestinal defects and immunodeficiency syndrome-1 (GIDID1) (related to TTC7A). Intractable Rare Dis Res. 13(2): 89-98. https://doi.org/10.5582/irdr.2023.01109; PMid:38836179 PMCid:PMC11145403

6. Da Costa L, Leblanc T, Mohandas N. (2020). Diamond-Blackfan anemia. Blood. 136(11): 1262-1273. https://doi.org/10.1182/blood.2019000947; PMid:32702755 PMCid:PMC7483438

7. David C, Badonyi M, Kechiche R, Insalaco A, Zecca M, De Benedetti F et al. (2024). Interface Gain-of-Function Mutations in TLR7 Cause Systemic and Neuro-inflammatory Disease. J Clin Immunol. 44(2): 60. https://doi.org/10.1007/s10875-024-01660-6; PMid:38324161 PMCid:PMC10850255

8. Fejtkova M, Sukova M, Hlozkova K, Skvarova Kramarzova K, Rackova M, Jakubec D et al. (2022). TLR8/TLR7 dysregulation due to a novel TLR8 mutation causes severe autoimmune hemolytic anemia and autoinflammation in identical twins. Am J Hematol. 97(3): 338-351. Epub 2022 Jan 28. https://doi.org/10.1002/ajh.26452; PMid:34981838

9. Feng S, Zeng D, Zheng J, Zhao D. (2020). New Insights of Human Parvovirus B19 in Modulating Erythroid Progenitor Cell Differentiation. Viral Immunol. 33(8): 539-549. Epub 2020 May 15. https://doi.org/10.1089/vim.2020.0013; PMid:32412895

10. Gong Y, Chai X, Liu X, Zhang Y, Li Y, Li Y et al. (2025). Comprehensive analysis of the clinical feature, myeloid neoplasm-related gene mutation profiles and T cell diversity acquired pure red cell aplasia. Ann Hematol. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1007/s00277-025-06638-x; PMid:40996462 PMCid:PMC12552327

11. Leveau C, Gajardo T, El-Daher MT, Cagnard N, Fischer A et al. (2020). Ttc7a regulates hematopoietic stem cell functions while controlling the stress-induced response. Haematologica. 105(1): 59-70. Epub 2019 Apr 19. https://doi.org/10.3324/haematol.2018.207100; PMid:31004027 PMCid:PMC6939534

12. Li H, Lodish HF, Sieff CA. (2018). Critical Issues in Diamond-Blackfan Anemia and Prospects for Novel Treatment. Hematol Oncol Clin North Am. 32(4): 701-712. Epub 2018 Jun 5. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2018.04.005; PMid:30047421 PMCid:PMC8162701

13. Li X, Zhu X, Zhang X, Wang W. (2023). Successful treatment of a pure red-cell aplasia patient with γδT cells and clonal TCR gene rearrangement: A case report. Front Immunol. 13: 1103448. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1103448; PMid:36726982 PMCid:PMC9885080

14. Liu Y, Niu H, Ren J, Wang Z, Yan L, Xing L et al. (2023). Single-cell RNA sequencing reveals abnormal transcriptome signature of erythroid progenitors in pure red cell aplasia. Genes Dis. 11(1): 49-52. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2023.03.002; PMid:37588205 PMCid:PMC10425790

15. Luo Y, Kleiboeker S, Deng X, Qiu J. (2013). Human parvovirus B19 infection causes cell cycle arrest of human erythroid progenitors at late S phase that favors viral DNA replication. J Virol. 87(23): 12766-75. Epub 2013 Sep 18. https://doi.org/10.1128/JVI.02333-13; PMid:24049177 PMCid:PMC3838147

16. Menon S, Maurice D, Robinson LA, Milner J, Pascual V et al. (2024). Refractory Autoimmune Thrombocytopenia in an Infant with a De Novo TLR7 Gain-of-Function Variant. J Clin Immunol. 45(1): 27. https://doi.org/10.1007/s10875-024-01824-4; PMid:39433707 PMCid:PMC7616824

17. Moreno Toro N, Gámez Belmonte A, Alperi García S, Morillas Mingorance Á, Ortega Acosta MJ, Urrutia Maldonado E et al. (2023). Hereditary elliptocytosis: A novel mutation in the SPTA1 gene and diagnosis after a stroke in paediatric patients. A two-case report. Pediatr Blood Cancer. 70(7): e30316. Epub 2023 Apr 5. https://doi.org/10.1002/pbc.30316; PMid:37016817

18. Nakazawa H, Sakai K, Ohta A, Fujishima N, Matsuda A, Hosokawa K et al. (2022). Incidence of acquired pure red cell aplasia: a nationwide epidemiologic analysis with 2 registry databases in Japan. Blood Adv. 6(24): 6282-6290. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2021006486; PMid:35522950 PMCid:PMC9806328

19. Rivetti G, Abbate FG, Longobardi M, Marrapodi MM, Lanzaro F, Di Martino M et al. (2024). Transient erythroblastopenia of childhood after COVID-19 infection: a case report. Ital J Pediatr. 50(1): 131. https://doi.org/10.1186/s13052-024-01700-2; PMid:39075575 PMCid:PMC11288083

20. Roberti G, Maestrini G, Polito B, Amato L, Parolo E, Casazza G et al. (2025). Inborn Errors of Immunity in Pediatric Hematology and Oncology: Diagnostic Principles for Clinical Practice. J Clin Med. 14(17): 6295. https://doi.org/10.3390/jcm14176295; PMid:40944054 PMCid:PMC12429287

21. Shen M. (2023). A case report of T-LGL leukemia-associated pure red cell aplasia harboring STAT3, TNFAIP3, and KMT2D mutation. Transl Cancer Res. 12(4): 1054-1059. Epub 2023 Apr 10. https://doi.org/10.21037/tcr-23-326; PMid:37180665 PMCid:PMC10174971

22. Srinivas U, Mahapatra M, Saxena R, Pati HP. (2007). Thirty-nine cases of pure red cell aplasia: a single center experience from India. Hematology. 12(3): 245-248. https://doi.org/10.1080/10245330701255056; PMid:17558701

23. Stremenova Spegarova J, Sinnappurajar P, Al Julandani D, Navickas R, Griffin H, Ahuja M et al. (2024). A de novo TLR7 gain-of-function mutation causing severe monogenic lupus in an infant. J Clin Invest. 134(13): e179193. https://doi.org/10.1172/JCI179193; PMid:38753439 PMCid:PMC11213501

24. Tavil B, Sanal O, Turul T, Yel L, Gurgey A, Gumruk F. (2009). Parvovirus B19-induced persistent pure red cell aplasia in a child with T-cell immunodeficiency. Pediatr Hematol Oncol. 26(2): 63-68. https://doi.org/10.1080/08880010902754735; PMid:19322736

25. Turshudzhyan A, Wu DC, Wu GY. (2023). Primary Non-HFE Hemochromatosis: A Review. J Clin Transl Hepatol. 11(4):925-931. doi: 10.14218/JCTH.2022.00373. Epub 2023 Feb 2. PMID: 37408807; PMCID: PMC10318284.

26. Ulirsch JC, Verboon JM, Kazerounian S, Guo MH, Yuan D, Ludwig LS et al. (2018). The Genetic Landscape of Diamond-Blackfan Anemia. Am J Hum Genet. 103(6): 930-947. Epub 2018 Nov 29. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.10.027. Erratum in: Am J Hum Genet. 2019 Feb 7; 104(2): 356. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.12.011; PMid:30735661 PMCid:PMC6372259

27. Van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S et al. (2020). Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA. 324(7): 663-673. https://doi.org/10.1001/jama.2020.13719; PMid:32706371 PMCid:PMC7382021

28. Wang ZJ, Qiu YN, Yu H, Tan LF, Qu P, Jin RM. (2019). Pure red cell aplasia in children: a clinical analysis of 16 cases. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 21(8): 772-776. doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2019.08.007. PMID: 31416501; PMCID: PMC7389893.