Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 7(135): 113-121. doi: 10.15574/SP.2023.135.113
Дорош О. І.^1,2, Душар М. І.³, Сапужак М. В.¹, Пасічнюк І. П.², Середич Л. П.¹, Мих А. М.^1
1КНП Львівської обласної ради «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³Лабораторний центр «Леоген», м. Львів, Україна

Для цитування: Дорош ОІ, Душар МІ, Сапужак МВ, Пасічнюк ІП, Середич ЛП, Мих АМ. (2023). неЩасливий випадок як поштовх до діагностики хвороби у 16-річного хлопця, пов’язаної з MYH9. Сюжет із практики гематолога. Сучасна педіатрія. Україна. 7(135): 113-121. doi: 10.15574/SP.2023.135.113.
Стаття надійшла до редакції 25.08.2023 р., прийнята до друку 18.11.2023 р.

Захворювання, пов’язане із MYH9 (MYH9-related disease (MYH9–RD), – це аутосомно-домінантна спадкова тромбоцитопенія, спричинена мутаціями гена MYH9 із характерними лабораторними ознаками, як наявність гігантських тромбоцитів, і базофільними цитоплазматичними включеннями в нейтрофілах (схожих на тільця Деле). У хворих із MYH9-RD існує високий ризик розвитку глухоти, катаракти та ниркової дисфункції, що найчастіше виникають у дорослому віці. Кількість тромбоцитів у пацієнтів із MYH9-RD коливається від тяжкої тромбоцитопенії до майже нормальних значень, хоча зазвичай вона є стабільною. Схильність до геморагічних ускладнень корелює з кількістю тромбоцитів і зазвичай відсутня або обмежується незначними кровотечами в пацієнтів із нетяжкою тромбоцитопенією. Проте за постійної кількості тромбоцитів <50×10⁹/л може призводити до спонтанних і потенційно небезпечних для життя кровотеч.
Мета – описати клінічний випадок захворювання, спричиненого гетерозиготною мутацією в гені MYH9 з акцентуванням уваги на важливості генетичних тестів для остаточної верифікації хвороби.
Клінічний випадок. Описано особливості діагностики захворювання, спричиненого гетерозиготною мутацією в гені MYH9, у 16-річного хлопця. Упродовж життя прояви геморагічного синдрому в дитини були помірними (періодично спостерігалася незначна кількість синців на шкірі, на які батьки не звертали особливої уваги, під час чищення зубів – кровоточивість з ясен), аналізи крові дитині виконувалися зрідка, без визначення кількості тромбоцитів. У хлопця внаслідок травми виник перелом променевої кістки зі зміщенням. Лікар-ортопед-травматолог провів операцію обмеженої репозиції кісткових фрагментів із подальшою імплантацією спиці для правильного зрощення кісток без ускладнень. У результатах ЗАК виявлено тромбоцитопенію, що й спонукало скерувати дитину на консультацію до гематолога. За результатами обстеження в Західноукраїнському спеціалізованому дитячому медичному центрі (м. Львів) в апаратному підрахунку гемограми виявлено зниження кількості тромбоцитів становила (22,0-30,0×10⁹/л), мікроскопічний перерахунок тромбоцитів – 147,0-156,0×10⁹/л, уся популяція тромбоцитів представлена макроформами із середнім обсягом тромбоцитів 14,9 fl.
Виявлено добру агрегацію тромбоцитів із рістоцитином та знижену агрегацію з епінефрином, арахідоною кислотою, та аденозином. Верифікацію кінцевого діагнозу захворювання, пов’язаного із MYH9, спричиненого гетерозиготною мутацією в гені MYH9, проведено за допомогою секвенування геному.
Отже, застосування методики секвенування геному може сприяти ранній діагностиці cпадкової макротромбоцитопенії, спричиненої гетерозиготною мутацією в гені MYH9.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків, дитини.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: макротромбоцитопенія, гетерозиготна мутація в гені MYH9, секвенування геному, діти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Althaus K, Greinacher A. (2009). MYH9-related platelet disorders. Semin Thromb Hemost. 35(2): 189-203. https://doi.org/10.1055/s-0029-1220327; PMid:19408192

2. Balduini CL, Pecci A, Savoia A. (2011). Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol. 154(2): 161-174. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08716.x; PMid:21542825

3. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW, Harrison P, Kitchen S, Liesner RJ et al. (2006). A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol. 135(5): 603-633. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.x; PMid:17107346

4. Cines DB, Bussel JB, McMillan RB, Zehnder JL. (2004). Congenital and acquired thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program: 390-406. https://doi.org/10.1182/asheducation-2004.1.390; PMid:15561694

5. Favier R, Feriel J, Favier M, Denoyelle F, Martignetti JA. (2013). First successful use of eltrombopag before surgery in a child with MYH9-related thrombocytopenia. Pediatrics. 132(3): e793-795. https://doi.org/10.1542/peds.2012-3807; PMid:23940247

6. Furlano M, Arlandis R, Venegas MDP, Novelli S, Crespi J, Bullich G et al. (2019). MYH9 Associated nephropathy. Nefrologia (Engl Ed). 39(2): 133-140. English, Spanish. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.08.008; PMid:30471777

7. Han KH, Lee H, Kang HG, Moon KC, Lee JH, Park YS et al. (2011). Renal manifestations of patients with MYH9-related disorders. Pediatr Nephrol. 26(4): 549-555. https://doi.org/10.1007/s00467-010-1735-3; PMid:21210153

8. Hashimoto J, Hamasaki Y, Yanagisawa T, Sekine T, Aikawa A, Shishido S. (2015). Successful kidney transplantation in Epstein syndrome with antiplatelet antibodies and donor-specific antibodies: a case report. Transplant Proc. 47(8): 2541-2543. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2015.09.010; PMid:26518967

9. Kelley MJ, Jawien W, Ortel TL, Korczak JF. (2000). Mutation of MYH9, encoding non-muscle myosin heavy chain A, in May-Hegglin anomaly. Nat Genet. 26(1): 106-108. https://doi.org/10.1038/79069; PMid:10973260

10. Kunishima S, Kojima T, Matsushita T, Tanaka T, Tsurusawa M, Furukawa Y et al. (2001). Mutations in the NMMHC-A gene cause autosomal dominant macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions (May-Hegglin anomaly/Sebastian syndrome). Blood. 97(4): 1147-1149. https://doi.org/10.1182/blood.V97.4.1147; PMid:11159552

11. Kunishima S, Saito H. (2010). Advances in the understanding of MYH9 disorders. Curr Opin Hematol. 17(5): 405-410. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e32833c069c; PMid:20601875

12. Lassandro G, Carriero F, Noviello D, Palladino V, Del Vecchio GC, Faienza MF, Giordano P. (2022). Successful Eltrombopag Therapy in a Child with MYH9-Related Inherited Thrombocytopenia. Children (Basel). 9(12): 1839. https://doi.org/10.3390/children9121839; PMid:36553283 PMCid:PMC9776785

13. Léon C, Evert K, Dombrowski F, Pertuy F, Eckly A, Laeuffer P et al. (2012). Romiplostim administration shows reduced megakaryocyte response-capacity and increased myelofibrosis in a mouse model of MYH9-RD. Blood. 119(14): 3333-3341. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-373811; PMid:22234693

14. Louzil J, Stikarova J, Provaznikova D, Hrachovinova I, Fenclova T, Musil J et al. (2022). Diagnosing Czech Patients with Inherited Platelet Disorders. Int J Mol Sci. 23(22): 14386. https://doi.org/10.3390/ijms232214386; PMid:36430862 PMCid:PMC9695320

15. Min SY, Ahn HJ, Park WS, Kim JW. (2014). Successful renal transplantation in MYH9-related disorder with severe macrothrombocytopenia: first report in Korea. Transplant Proc. 46(2): 654-656. doi: 10.1016/j.transproceed.2013.11.144. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.11.144; PMid:24656038

16. Nabekura T, Nagano Y, Matsuda K, Tono T. (2015). A case of cochlear implantation in a patient with Epstein syndrome. Auris Nasus Larynx. 42(2): 160-162. https://doi.org/10.1016/j.anl.2014.09.004; PMid:25293679

17. Nurden AT, Nurden P. (2015). Inherited disorders of platelet function: selected updates. J Thromb Haemost. 13 Suppl 1: S2-9. https://doi.org/10.1111/jth.12898; PMid:26149024

18. Palandri F, Zoli M, Polverelli N, Noris P, Sollazzo D, Catani L et al. (2015). MYH9-related thrombocytopenia and intracranial bleedings: a complex clinical/surgical management and review of the literature. Br J Haematol. 170(5): 729-731. https://doi.org/10.1111/bjh.13324; PMid:25752999

19. Pecci A, Biino G, Fierro T, Bozzi V, Mezzasoma A, Noris P et al. (2012). Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-related disease syndrome. PLoS One. 7(4): e35986. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035986; PMid:22558294 PMCid:PMC3338476

20. Pecci A, Klersy C, Gresele P, Lee KJ, De Rocco D, Bozzi V et al. (2014). MYH9-related disease: a novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype correlations. Hum Mutat. 35(2): 236-247. https://doi.org/10.1002/humu.22476; PMid:24186861 PMCid:PMC6233870

21. Pecci A, Ma X, Savoia A, Adelstein RS. (2018). MYH9: Structure, functions and role of non-muscle myosin IIA in human disease. Gene. 664: 152-167. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.04.048; PMid:29679756 PMCid:PMC5970098

22. Piccoli GB, Vigotti FN, Balduini CL, Pecci A. (2012). The case ∣ proteinuria and low platelet count. Kidney Int. 81(9): 927-928. https://doi.org/10.1038/ki.2012.10; PMid:22499142

23. Rabbolini DJ, Chun Y, Latimer M, Kunishima S, Fixter K, Valecha B et al. (2018). Diagnosis and treatment of MYH9-RD in an Australasian cohort with thrombocytopenia. Platelets. 29: 793-800. https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1356920; PMid:29090586

24. Sadaf A, Ware RE. (2021, Sep 16). Microscope diagnosis of MYH9-related thrombocytopenia. Blood. 138(11): 1000. https://doi.org/10.1182/blood.2021012044; PMid:34529015

25. Saposnik B, Binard S, Fenneteau O, Nurden A, Nurden P, Hurtaud-Roux MF et al. (2014). Mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in a large French cohort of MYH9-Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2(4): 297-312. https://doi.org/10.1002/mgg3.68; PMid:25077172 PMCid:PMC4113270

26. Savoia A, De RD, Pecci A. (2017). MYH9 gene mutations associated with bleeding. Platelets. 28: 312-315. https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1294250; PMid:28368695

27. Savoia A, Pecci A. (2008). MYH9-Related Disease. [updated 2021 Feb 18]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.

28. Sekine T, Konno M, Sasaki S, Moritani S, Miura T, Wong WS et al. (2010). Patients with Epstein-Fechtner syndromes owing to MYH9 R702 mutations develop progressive proteinuric renal disease. Kidney Int. 78(2): 207-214. https://doi.org/10.1038/ki.2010.21; PMid:20200500

29. Seri M, Cusano R, Gangarossa S, Caridi G, Bordo D, Lo Nigro C et al. (2000). Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly, and Fechtner and Sebastian syndromes. The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium. Nat Genet. 26(1): 103-105. https://doi.org/10.1038/79063; PMid:10973259

30. Seri M, Pecci A, Di Bari F, Cusano R, Savino M, Panza E et al. (2003). MYH9-related disease: May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore). 82(3): 203-215. https://doi.org/10.1097/01.md.0000076006.64510.5c; PMid:12792306

31. Sirachainan N, Komwilaisak P, Kitamura K, Hongeng S, Sekine T, Kunishima S. (2015). The first two cases of MYH9 disorders in Thailand: an international collaborative study. Ann Hematol. 94(4): 707-709. https://doi.org/10.1007/s00277-014-2234-6; PMid:25394719

32. Utsch B, DiFeo A, Kujat A, Karle S, Schuster V, Lenk H et al. (2006). Bladder exstrophy and Epstein type congenital macrothrombocytopenia: evidence for a common cause? Am J Med Genet A. 140(20): 2251-2253. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31454; PMid:16969870

33. Vassallo D, Erekosima I, Kanigicherla D, O'Riordan E, Uthappa P, Chrysochou C. (2013). Myosin heavy chain-9-related disorders (MYH9-RD): a case report. Clin Kidney J. 6(5): 516-518. https://doi.org/10.1093/ckj/sft094; PMid:26015866 PMCid:PMC4438408

34. Wasano K, Matsunaga T, Ogawa K, Kunishima S. (2016). Late onset and high-frequency dominant hearing loss in a family with MYH9 disorder. Eur Arch Otorhinolaryngol. 273(11): 3547-3552. https://doi.org/10.1007/s00405-016-3954-0; PMid:26942920

35. Yamanouchi J, Hato T, Kunishima S, Niiya T, Nakamura H, Yasukawa M. (2015). A novel MYH9 mutation in a patient with MYH9 disorders and platelet size-specific effect of romiplostim on macrothrombocytopenia. Ann Hematol. 94(9): 1599-1600. https://doi.org/10.1007/s00277-015-2416-x; PMid:26051904

36. Yokoi S, Kunishima S, Takahashi Y, Morishita M, Kojima S. (2016). A Japanese pedigree with a p.A95V mutation in the MYH9 gene demonstrates inherited macrothrombocytopenia without Alport manifestations. Ann Hematol. 95(5): 831-833. https://doi.org/10.1007/s00277-016-2613-2; PMid:26861218

37. Zhou H, Xu PP, Li MJ, Liu L, Ding BJ, Liu JP et al. (2020). MYH9 related disease with thrombocytopenia: a case report and literature review. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 41(4): 334-335. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.015.