Modern Pediatrics. Ukraine. (2022). 8(128): 68-79. doi 10.15574/SP.2022.128.68
Дорош О. І.^1,2, Бодак Х. І.¹, Козак Я. Р.¹, Дубей Л. Я.², Дворняк О. В.¹, Цимбалюк-Волошин І. П.¹, Душар М. І.^2,3
1КНП ЛОР «Західноукраїнський спеціалізований дитячий медичний центр», Україна
²Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Україна
³ДУ «Інститут спадкової патології АМН України», м. Львів

Для цитування: Дорош ОІ, Бодак ХІ, Козак ЯР, Дубей ЛЯ, Дворняк ОВ, Цимбалюк-Волошин ІП, Душар МІ. (2022). Нейродегенеративне захворювання з накопиченням заліза в головному мозку дитини, хворої на гемофілію А, ускладнену інгібіторними антитілами. Сучасна педіатрія. Україна. 8(128): 68-79. doi 10.15574/SP.2022.128.68.
Стаття надійшла до редакції 28.09.2022 р., прийнята до друку 20.12.2022 р.

Гемофілія А – це X-зчеплений рецесивний розлад, викликаний дефіцитом FVIII згортання плазми, може бути успадкованим або виникнути внаслідок спонтанної мутації. Дефіцит FVIII призводить до зниження нормального гемостазу і проявляється спонтанними або індукованими кровотечами. Внаслідок крововиливів у центральну нервову систему можливі неврологічні ускладнення. У таких випадках лікарі повинні бути насторожі, щоб не пропустити іншу супутню патологію.
Нейродегенеративне захворювання з накопиченням заліза в мозку – це генетично клінічно неоднорідна група спадкових прогресуючих розладів центральної нервової системи з вираженим накопиченням заліза в базальних гангліях, що мають специфічну картину на магнітно-резонансній томографії головного мозку в поєднанні з характерними клінічними ознаками.
Мета – описати клінічний випадок поєднання двох складних спадкових захворювань у десятирічного хлопчика – гемофілії А середнього ступеня тяжкості, ускладненої інгібітором, та прогресуючого нейродегенеративного захворювання з накопиченням заліза в головному мозку з асоційованою нейродегенерацією, пов’язаною з білком мітохондріальної мембрани.
У публікації вперше наведено клінічний випадок поєднання двох складних спадкових захворювань у десятирічного хлопчика, підтверджених молекулярно-генетичними дослідженнями, – гемофілії А середнього ступеня тяжкості, ускладненої інгібітором із виявленням великої делеції екзонів 23-26 у гені, та прогресуючого нейродегенеративного захворювання з накопиченням заліза в головному мозку з наявністю патогенної мутації гена C19orf12, варіант c.204_214del (p.Gly69Argfs*10) у гомозиготному стані, аутосомно-рецесивним типом успадкування, з асоційованою нейродегенерацією, пов’язаною з білком мітохондріальної мембрани. Коагулопатія контролюється профілактичним введенням еміцизумабу підшкірно. Прогресуюче нейродегенеративне захворювання з накопиченням заліза в головному мозку в дитини проявлялося: стопою Фрідрейха, еквінусом стоп, позитивним симптомом Бабінського, вираженими сухожилковими рефлексами, атрофією зорових нервів; частковою дисплазією обох очей; міопією обох очей, порушенням акомодації, наростаючими прогресивно парестезіями в обох ногах, порушенням ходьби, атаксичною ходою, труднощами координації, атрофією м’язів обох ніг, погіршенням зору, швидкою втомлюваністю при збереженому інтелекті та нормальному психічному розвитку. На магнітно-резонансній томографії головного мозку – помірне білатеральне симетричне ураження блідих куль. Наше повідомлення підтверджує, що застосування молекулярно-генетичних досліджень відіграє вирішальну роль у верифікації захворювання, визначенні його виду та можливих ускладнень.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду батьків дитини.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: гемофілія А, нейродегенеративне захворювання, накопичення заліза в мозку, мутація C19orf12, діти.
ЛІТЕРАТУРА
1. Bilgic B, Pfefferbaum A, Rohlfing T, Sullivan EV, Adalsteinsson E. (2012). MRI estimates of brain iron concentration in normal aging using quantitative susceptibility mapping. Neuroimage. 59: 2625-2635. https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2011.08.077; PMid:21925274 PMCid:PMC3254708

2. Blair HA. (2019). Emicizumab: A Review in Haemophilia A. Drugs. 79 (15): 1697-1707. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01200-2; PMid:31542880

3. Boekhorst J, Lari GR, D'Oiron R, Costa JM, Nováková IRO, Ala FA, Lavergne JM, VAN Heerde WL. (2008). Factor VIII genotype and inhibitor development in patients with haemophilia A: highest risk in patients with splice site mutations. Haemophilia. 14 (4): 729-735. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2008.01694.x; PMid:18503540

4. Böhm M, Pronicka E, Karczmarewicz E, Pronicki M, Piekutowska-Abramczuk D, Sykut-Cegielska J et al. (2006). Retrospective, multicentric study of 180 children with cytochrome C oxidase deficiency. Pediatr Res. 59 (1): 21-26. https://doi.org/10.1203/01.pdr.0000190572.68191.13; PMid:16326995

5. Carcao M, Escuriola-Ettingshausen C, Santagostino E, Oldenburg J, Liesner Ri, Nolan B, Bátorová A, Haya S, Young G; Future of Immunotolerance Treatment Group. (2019). The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab. Haemophilia. 25 (4): 676-684. https://doi.org/10.1111/hae.13762; PMid:31033112 PMCid:PMC6850066

6. Chalmers EA, Brown SA, Keeling D et al; Paediatric Working Party of UKHCDO. (2007). Early factor VIII exposure and subsequent inhibitor development in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 13 (2): 149-155. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01418.x; PMid:17286767

7. Cohen AR. (2006). New advances in iron chelation therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 42-47. https://doi.org/10.1182/asheducation-2006.1.42; PMid:17124038

8. Deschauer M, Gaul C, Behrmann C, Prokisch H, Zierz S, Haack TB. (2012). C19orf12 mutations in neurodegeneration with brain iron accumulation mimicking juvenile amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. 259: 2434-2439. https://doi.org/10.1007/s00415-012-6521-7; PMid:22584950

9. Dogu O, Krebs CE, Kaleagasi H, Demirtas Z, Oksuz N, Walker RH, Paisan-Ruiz C. (2013). Rapid disease progression in adult-onset mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration. Clin Genet. 84: 350-355. https://doi.org/10.1111/cge.12079; PMid:23278385

10. Drecourt A, Babdor J, Dussiot M, Petit F, Goudin N, Garfa-Traore M, Habarou F et al. (2018). Impaired transferrin receptor palmitoylation and recycling in neurodegeneration with brain iron accumulation. Am. J. Hum. Genet. 102: 266-277. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.01.003; PMid:29395073 PMCid:PMC5985451

11. Dusek P, Schneider SA, Aaseth J. (2016). Iron chelation in the treatment of neurodegenerative diseases. J Trace Elem Med Biol. 38: 81-92. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2016.03.010; PMid:27033472

12. Ebbert PT, Xavier F, Seaman CD, Ragni MV. (2020). Emicizumab prophylaxis in patients with haemophilia A with and without inhibitors. Haemophilia. 26 (1): 41-46. https://doi.org/10.1111/hae.13877; PMid:31746522

13. Echaniz-Laguna A, Ghezzi D, Chassagne M, Mayençon M, Padet S, Melchionda L, Rouvet I et al. (2013). SURF1 deficiency causes demyelinating Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 81 (17): 1523-1530. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182a4a518; PMid:24027061 PMCid:PMC3888171

14. Finkenstedt A, Wolf E, Höfner E, Gasser BI, Bosch S, Bakry R et al. (2010). Hepatic but not brain iron is rapidly chelated by deferasirox in aceruloplasminemia due to a novel gene mutation. J Hepatol. 53: 1101-1107. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2010.04.039; PMid:20801540 PMCid:PMC2987498

15. Fischer K, Lassila R, Peyvandi F et al; EUHASS participants. (2015). Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Fouryear results from the European Hаemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 113 (5): 968-975. https://doi.org/10.1160/TH14-10-0826; PMid:25567324

16. Fredenburg AM, Sethi RK, Allen DD, Yokel RA. (1996). The pharmacokinetics and blood-brain barrier permeation of the chelators 1,2 dimethly-, 1,2 diethyl-, and 1-[ethan-1’ol]-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-one in the rat. Toxicology. 108: 191-199. https://doi.org/10.1016/0300-483X(95)03301-U; PMid:8658538

17. Giannoccaro MP, Matteo E, Bartiromo F, Tonon C, Santorelli FM, Liguori R, Rizzo G. (2022). Multiple sclerosis in patients with hereditary spastic paraplegia: a case report and systematic review. Neurol Sci. 43 (9): 5501-5511. https://doi.org/10.1007/s10072-022-06145-1; PMid:35595875

18. Goodeve AC, Williams I, Bray GL, Peake IR. (2000). Relationship between factor VIII mutation type and inhibitor development in a cohort of previously untreated patients treated with recombinant factor VIII (Recombinate). Recombinate PUP Study Group. Thromb Haemost. 83 (6): 844-848. https://doi.org/10.1055/s-0037-1613931; PMid:10896236

19. Goudemand J, Laurian Y, Calvez T. (2006). Risk of inhibitors in haemophilia and the type of factor replacement. Curr Opin Hematol. 13 (5): 316-322. https://doi.org/10.1097/01.moh.0000239702.40297.ec; PMid:16888435

20. Goudemand J, Peyvandi F, Lacroix-Desmazes S. (2016). Key insights to understand the immunogenicity of FVIII products. Thromb Haemost. 116 (1): S2-S9. https://doi.org/10.1160/TH16-01-0048; PMid:27528279

21. Gouw SC, van der Bom JG, Auerswald G, Ettinghausen CE, Tedgård U, van den Berg HM. (2007). Recombinant versus plasma-derived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood. 109 (11): 4693-4697. https://doi.org/10.1182/blood-2006-11-056317; PMid:17218379

22. Gouw SC, van der Bom JG, Ljung R et al; PedNet and RODIN Study Group. (2013). Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med. 368 (3): 231-239. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1208024; PMid:23323899

23. Gouw SC, Van Der Bom JG, Van Den Berg HM, Zewald RA, Ploos Van Amstel JK, Mauser-Bunschoten EP. (2011). Influence of the type of F8 gene mutation on inhibitor development in a single centre cohort of severe haemophilia A patients. Haemophilia. 17 (2): 275-281. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2010.02420.x; PMid:21070499

24. Gregory A, Lotia M, Jeong SY, Fox R, Zhen D, Sanford L, Hamada J, Jahic A, Beetz C, Freed A, Kurian MA, Cullup T et al. (2019). Autosomal dominant mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration (MPAN). Molec Genet Genomic Med. 7: e00736. Note: Electronic Article. https://doi.org/10.1002/mgg3.736; PMid:31087512 PMCid:PMC6625130

25. Habgood MD, Liu ZD, Dehkordi LS, Khodr HH, Abbott J, Hider RC. (1999). Investigation into the correlation between the structure of hydroxypyridinones and blood-brain barrier permeability. Biochem Pharmacol. 57: 1305-1310. https://doi.org/10.1016/S0006-2952(99)00031-3; PMid:10230774

26. Hamilton KO, Stallibrass L, Hassan I, Jin Y, Halleux C, Mackay M. (1994). The transport of two iron chelators, desferrioxamine B and L1, across Caco-2 monolayers. Br J Haematol. 86: 851-857. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1994.tb04841.x; PMid:7918082

27. Hartig MB, Iuso A, Haack T, Kmiec T, Jurkiewicz E, Heim K, Roeber S, Tarabin V, Dusi S, Krajewska-Walasek M, Jozwiak S, Hempel M et al. (2011). Absence of an orphan mitochondrial protein, C19orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am. J. Hum. Genet. 89: 543-550. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.09.007; PMid:21981780 PMCid:PMC3188837

28. Hayflick SJ, Kurian MA, Hogarth P. (2018). Neurodegeneration with brain iron accumulation. Handb Clin Neurol. 147: 293-305. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63233-3.00019-1; PMid:29325618 PMCid:PMC8235601

29. Hogarth P, Gregory A, Kruer MC, Sanford L, Wagoner W, Natowicz MR, Egel RT, Subramony SH, Goldman JG, Berry-Kravis E, Foulds NC, Hammans SR et al. (2013). New NBIA subtype: genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN. Neurology. 80: 268-2753. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31827e07be; PMid:23269600 PMCid:PMC3589182

30. Horvath R, Holinski-Feder E, Neeve VCM, Pyle A, Griffin H, Ashok D, Foley C, Hudson G, Rautensstrauss B, Nurnberg G, Nurnberg P, Kortler J, et al. (2012). A new phenotype of brain iron accumulation with dystonia, optic atrophy, and peripheral neuropathy. Mov. Disord. 27: 789-793. https://doi.org/10.1002/mds.24980; PMid:22508347

31. Iankova V, Karin I, Klopstock T, Schneider SA. (2021). Emerging Disease-Modifying Therapies in Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation (NBIA) Disorders. Front Neurol. 12: 629414. ECollection 2021. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.629414; PMid:33935938 PMCid:PMC8082061

32. Jayandharan G, Shaji RV, Baidya S, Nair SC, Chandy M, Srivastava A. (2005). Identification of factor VIII gene mutations in 101 patients with haemophilia A: mutation analysis by inversion screening and multiplex PCR and CSGE and molecular modelling of 10 novel missense substitutions. Haemophilia. 11 (5): 481-491. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2005.01121.x; PMid:16128892

33. Karin I, Büchner B, Gauzy F, Klucken A, Klopstock T. (2021). Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration (TIRCON)-An International Network on Care and Research for Patients With Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation (NBIA). Front Neurol. 12: 642228. ECollection 2021. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.642228; PMid:33692746 PMCid:PMC7937633

34. Kasapkara CS, Tumer L, Gregory A, Ezgu F, Inci A, Derinkuyu BE, Fox R, Rogers C, Hayflick S. (2019). A new NBIA patient from Turkey with homozygous C19ORF12 mutation. Acta Neurol. Belg. 119: 623-625. https://doi.org/10.1007/s13760-018-1026-5; PMid:30298423 PMCid:PMC7556727

35. Kleffner I, Wessling C, Gess B, Korsukewitz C, Allkemper T, Schirmacher A, Young P, Senderek J, Husstedt IW. (2015). Behr syndrome with homozygous C19ORF12 mutation. J. Neurol. Sci. 357: 115-118. https://doi.org/10.1016/j.jns.2015.07.009; PMid:26187298

36. Konkle BA, Huston H, Fletcher SN. (2017). Hemophilia A. In: Seattle (WA): University of Washington, Seattle.

37. Landoure G, Zhu P-P, Lourenco CM, Johnson JO, Toro C, Bricceno KV, Rinaldi C, Melleur KG, Sangare M, Diallo O, Pierson TM, Ishiura H et al. (2013). Hereditary spastic paraplegia type 43 (SPG43) is caused by mutation in C19orf12. Hum. Mutat. 34: 1357-1360. https://doi.org/10.1002/humu.22378; PMid:23857908 PMCid:PMC3819934

38. Lee I-C, El-Hattab AW, Wang J, Li F-Y, Weng S-W, Craigen WJ, Wong L-JC. (2012). SURF1-associated Leigh syndrome: a case series and novel mutations. Hum Mutat. 33 (8): 1192-1200. https://doi.org/10.1002/humu.22095; PMid:22488715

39. Lefter A, Mitrea I, Mitrea D, Plaiasu V, Bertoli-Avella A, Beetz C, Cozma L, Tulbă D, Mitu CE, Popescu BO. (2021). Novel C19orf12 loss-of-function variant leading to neurodegeneration with brain iron accumulation. Neurocase. 27 (6): 481-483. https://doi.org/10.1080/13554794.2021.2022703; PMid:34983316

40. Lei P, Ayton S, Appukuttan AT, Moon S, Duce JA, Volitakis I, Cherny R, Wood SJ, Greenough M, Berger G, Pantelis C, McGorry P, Yung A, Finkelstein DI, Bush AI. (2017). Lithium suppression of tau induces brain iron accumulation and neurodegeneration. Mol Psychiatry. 22 (3): 396-406. https://doi.org/10.1038/mp.2016.96; PMid:27400857

41. Liesner RJ, Abraham A, Altisent C, Belletrutti MJ, Carcao M et al. (2021). Simoctocog Alfa (Nuwiq) in Previously Untreated Patients with Severe Haemophilia A: Final Results of the NuProtect Study. Thromb Haemost. 121 (11): 1400-1408. https://doi.org/10.1055/s-0040-1722623; PMid:33581698 PMCid:PMC8570909

42. Mahlangu J, Oldenburg J, Callaghan MU. (2019). Health-related quality of life and health status in persons with haemophilia A with inhibitors: a prospective, multicentre, non-interventional study (NIS) Haemophilia. 25 (3): 382-391. https://doi.org/10.1111/hae.13731; PMid:31016855 PMCid:PMC6850115

43. Mahlangu JN. (2018). Bispecific Antibody Emicizumab for Haemophilia A: A Breakthrough for Patients with Inhibitors. BioDrugs. 32 (6): 561-570. Review. https://doi.org/10.1007/s40259-018-0315-0; PMid:30430367

44. Makris M. (2012). Prophylaxis in haemophilia should be life-long. Blood Transfus. 10 (2): 165-168. doi: 10.2450/2012.0147-11.

45. Mancuso ME, Mannucci PM, Rocino A, Garagiola I, Tagliaferri A, Santagostino E. (2012). Source and purity of factor VIII products as risk factors for inhibitor development in patients with hemophilia A. J Thromb Haemost. 10 (5): 781-790. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2012.04691.x; PMid:22452823

46. McCary I, Guelcher C, Kuhn J, Butler R, Massey G, Guerrera MF, Ballester L, Raffini L. (2020). Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: Bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia. 26 (4): 631-636. https://doi.org/10.1111/hae.14005; PMid:32311809

47. Monfrini E, Melzi V, Buongarzone G, Franco G, Ronchi D, Dilena R, Scola E, Vizziello P, Bordoni A, Bresolin N, Comi GP, Corti S, Di Fonzo A. (2017). A de novo C19orf12 heterozygous mutation in a patient with MPAN. Parkinsonism Relat. Disord. 48: 109-111. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.12.025; PMid:29295770

48. Morphy MA, Feldman JA, Kilburn G. (1989). Hallervorden-Spatz disease in a psychiatric setting. J. Clin. Psychiat. 50: 66-68.

49. Okaygoun D, Oliveira DD, Soman S, Williams R. (2021). Advances in the management of haemophilia: emerging treatments and their mechanisms. J Biomed Sci. 28 (1): 64. https://doi.org/10.1186/s12929-021-00760-4; PMid:34521404 PMCid:PMC8442442

50. Oldenburg J, Lacroix-Desmazes S, Lillicrap D. (2015). Alloantibodies to therapeutic factor VIII in hemophilia A: the role of von Willebrand factor in regulating factor VIII immunogenicity. Haematologica. 100 (2): 149-156. https://doi.org/10.3324/haematol.2014.112821; PMid:25638804 PMCid:PMC4803147

51. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, Santagostino E, Kruse-Jarres R, Negrier C, Kessler C, Valente N, Asikanius E, Levy GG, Windyga J, Shima M. (2017). Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med. 377 (9): 809-818. Clinical Trial. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703068; PMid:28691557

52. Oldenburg J, Pavlova A. (2006). Genetic risk factors for inhibitors to factors VIII and IX. Haemophilia. 12 (6): 15-22. Review. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01361.x; PMid:17123389

53. Orphanet. (2010). Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation. URL: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=EN&Expert=385.

54. Peyvandi F, Garagiola I. (2018). Product type and other environmental risk factors for inhibitor development in severe hemophilia A. Res Pract Thromb Haemost. 2 (2): 220-227. https://doi.org/10.1002/rth2.12094; PMid:30046724 PMCid:PMC6055565

55. Piekutowska-Abramczuk D, Popowska E, Pronicki M, Karczmarewicz E, Tylek-Lemanska D, Sykut-Cegielska J, Szymanska-Dembinska T, Bielecka L, Krajewska-Walasek M, Pronicka E. (2009). High prevalence of SURF1 c.845_846delCT mutation in Polish Leigh patients. Eur J Paediatr Neurol. 13 (2): 146-53. https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2008.03.009; PMid:18583168

56. Pipe SW, Shima M, Lehle M, Shapiro A, Chebon S, Fukutake K, Key NS, Portron A, Schmitt C, Podolak-Dawidziak M, Selak Bienz N, Hermans C, Campinha-Bacote A, Kiialainen A, Peerlinck K, Levy GG, Jiménez-Yuste V. (2019). Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 6 (6): e295-e305. Clinical Trial. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30054-7; PMid:31003963

57. Roberts BR, Ryan TM, Bush AI, Masters CL, Duce JA. (2012). The role of metallobiology and amyloid-β peptides in Alzheimer's disease. J Neurochem. 120 (1): 149-166. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2011.07500.x; PMid:22121980

58. Santagostino E, Young G, Escuriola Ettingshausen C, JimenezYuste V, Carcao M. (2019). Inhibitors: a need for eradication? Acta Haematol. 141 (3): 151-155. https://doi.org/10.1159/000495454; PMid:30783066

59. Spaull RVV, Soo AKS, Hogarth P, Hayflick SJ, Kurian MA. (2021). Towards Precision Therapies for Inherited Disorders of Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 11: 51. https://doi.org/10.5334/tohm.661; PMid:34909266 PMCid:PMC8641530

60. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A et al. (2020). WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 26 (6): 1-158. https://doi.org/10.1111/hae.14046; PMid:32744769

61. Tello C, Darling A, Lupo V, Pérez-Dueñas B, Espinós C. (2018). On the complexity of clinical and molecular bases of neurodegeneration with brain iron accumulation. Clin Genet. 93 (4): 731-740. https://doi.org/10.1111/cge.13057; PMid:28542792

62. Tranchant C, Koob M, Anheim M. (2017). Parkinsonian-Pyramidal syndromes: A systematic review. Parkinsonism Relat Disord. 39: 4-16. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2017.02.025; PMid:28256436

63. Villarreal-Martínez L, Sepúlveda-Orozco MDC, García-Viera DA, Robles-Sáenz DA, Bautista-Gómez AJ, Ortiz-Castillo M, González-Martínez G, Mares-Gil JE. (2021). Spinal epidural hematoma in a child with haemophilia A with high titer inhibitors and follow-up with prophylactic emicizumab: case report and literature review. Blood Coagul Fibrinolysis. 32(6): 418-422. https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000001038; PMid:33859115

64. Walsh CE, Jiménez-Yuste V, Auerswald G, Grancha S. (2016). The burden of inhibitors in haemophilia patients. Thromb Haemost. 116 (1): S10-S17. https://doi.org/10.1160/TH16-01-0049; PMid:27528280

65. Ward RJ, Zucca FA, Duyn JH, Crichton RR, Zecca L. (2014). The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 13: 1045-1060. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70117-6; PMid:25231526

66. Xu J, Jia Z, Knutson MD, Leeuwenburgh C. (2012). Impaired iron status in aging research. Int J Mol Sci. 13: 2368-2386. https://doi.org/10.3390/ijms13022368; PMid:22408459 PMCid:PMC3292028