Ukrainian Journal Health of Woman. 2022. 4(161): 58-68; doi 10.15574/HW.2022.161.58
Ющенко М. І., Дука Ю. М.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Ющенко МІ, Дука ЮМ. (2022). Сучасний погляд на етіологію та патогенез прееклампсії як основної причини перинатальних втрат. Український журнал Здоров’я жінки. 4(161): 58-68; doi 10.15574/HW.2022.161.58.
Стаття надійшла до редакції 03.05.2022 р.; прийнята до друку 17.09.2022 р.

Прееклампсія (ПЕ) є однією з найважливіших проблем сучасного акушерства. Існує думка, що природа ПЕ різна в разі її початку до або після 34 тижнів вагітності. Ранній початок ПЕ корелює з високим рівнем неонатальної захворюваності і смертності, материнськими ускладненнями. Будучи мультифакторіальним захворюванням, ПЕ має ряд генів схильності, залучених до складного процесу регулювання різноманітних функцій ендотелію.
Наведено огляд сучасної медичної літератури щодо етіології та патогенезу ПЕ. Для детальнішого розуміння патогенезу розглянуто кожний фактор ангіогенезу окремо, а також варіації генів, що їх кодують, і вплив саме цих факторів на розвиток ПЕ.
Мета – уточнити причини розвитку ПЕ, роль своєчасної діагностики генетичних поліморфізмів і маркерів ангіогенезу для побудови алгоритму діагностики та прогнозування розвитку ПЕ. Встановлено, що основним патогенетичним моментом у розвитку ПЕ є відсутність реконструкції зони стику спіральних артерій та трофобласту, що відображає дефект глибокої плацентації. Це спричиняє підвищену продукцію судинозвужувальних медіаторів від початку вагітності та прогресивне їх збільшення з терміном вагітності. Це не дає змоги сформувати адекватний матково-плацентарний кровотік, що призводить до відносної гіпоксії в трофобластичній тканині, викликаючи тим самим оксидативний стрес усієї плаценти. Таке явище надалі компрометує плацентарний ворсинчастий ангіогенез і призводить до дисбалансу продукції ангіогенних та антиангіогенних факторів росту. Доведено, що поліморфізм у генах ангіогенезу погіршує патоморфологічні стани, обумовлені ПЕ. Це пояснюється генетично запрограмованим зниженням вироблення саме ангіогенних факторів, що посилює вищезазначений дисбаланс. Саме тому комплексне генетичне обстеження жінки на етапі прегравідарної підготовки дасть змогу прогнозувати ризик розвитку ПЕ. Такий прогноз забезпечить можливість більш раннього призначення препаратів, здатних поліпшити ефекти первинної плацентації та знизити показники гестаційних ускладнень і перинатальних втрат.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: прееклампсія, етіологія, патогенез, ангіогенні фактори росту, антиангіогенні фактори росту, генетичні поліморфізми.
ЛІТЕРАТУРА

1. Baig S, Kothandaraman N, Manikandan J, Rong L, Ee KH et al. (2014). Proteomic analysis of human placental syncytiotrophoblast microvesicles in preeclampsia. Clinical proteomics. 11 (1): 40. https://doi.org/10.1186/1559-0275-11-40; PMid:25469110 PMCid:PMC4247627

2. Bányász I, Szabó S, Bokodi G, Vannay A, Vásárhelyi B, Szabó A, Tulassay T, Rigó JJr. (2006). Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe pre-eclampsia. Molecular human reproduction. 12: 4. https://doi.org/10.1093/molehr/gal024; PMid:16517614

3. Barrett PM, McCarthy FP, Kublickiene K, Cormican S, Judge C, Evans M, Kublickas M, Perry IJ, Stenvinkel P, Khashan AS. (2020). Adverse Pregnancy Outcomes and Long-term Maternal Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA network open. 3 (2): e1920964. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.20964; PMid:32049292

4. Boeldt DS, Bird IM. (2017). Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia. The Journal of endocrinology. 232 (1): R27-R44. https://doi.org/10.1530/JOE-16-0340; PMid:27729465 PMCid:PMC5115955

5. Bonnans C, Chou J, Werb Z. (2014). Remodelling the extracellular matrix in development and disease. Nature reviews. Molecular cell biology. 15 (12): 786-801. https://doi.org/10.1038/nrm3904; PMid:25415508 PMCid:PMC4316204

6. Brosens I, Brosens JJ, Muter J, Puttemans P, Benagiano G. (2019). Preeclampsia: the role of persistent endothelial cells in uteroplacental arteries. American journal of obstetrics and gynecology. 221 (3): 219-226. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.01.239; PMid:30738027

7. Brosens I, Puttemans P, Benagiano G. (2019). Placental bed research: I. The placental bed: from spiral arteries remodeling to the great obstetrical syndromes. American journal of obstetrics and gynecology. 221 (5): 437-456. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.05.044; PMid:31163132

8. Brown MA, Magee LA, Kenny LC, Karumanchi SA, McCarthy FP et al. (2018). Hypertensive Disorders of Pregnancy: ISSHP Classification, Diagnosis, and Management Recommendations for International Practice. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). 72 (1): 24-43. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10803; PMid:29899139

9. Cardenas-Mondragon MG, Vallejo-Flores G, Delgado-Dominguez J, Romero-Arauz JF, Gomez-Delgado A et al. (2014). Preeclampsia is associated with lower production of vascular endothelial growth factor by peripheral blood mononuclear cells. Archives of medical research. 45 (7): 561-569. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2014.10.004; PMid:25450585

10. Carter AM, Enders AC, Pijnenborg R. (2015). The role of invasive trophoblast in implantation and placentation of primates. Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. 370 (1663): 20140070. https://doi.org/10.1098/rstb.2014.0070; PMid:25602074 PMCid:PMC4305171

11. Chelbi ST, Vaiman D. (2008). Genetic and epigenetic factors contribute to the onset of preeclampsia. Molecular and cellular endocrinology. 282 (1-2): 120-129. https://doi.org/10.1016/j.mce.2007.11.022; PMid:18177994

12. De Vivo A, Baviera G, Giordano D, Todarello G, Corrado F, D'anna R. (2008). Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 87 (8): 837-842. https://doi.org/10.1080/00016340802253759; PMid:18607829

13. Demir R, Kayisl UA, Seval Y, Celik-Ozenci C, Korgun ET, Demir-Weusten AY, Huppertz B. (2004). Sequential expression of VEGF and its receptors in human placental villi during very early pregnancy: differences between placental vasculogenesis and angiogenesis. Placenta. 25 (6): 560-572. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2003.11.011; PMid:15135240

14. Demir R, Kayisli UA, Cayli S, Huppertz B. (2006). Sequential steps during vasculogenesis and angiogenesis in the very early human placenta. Placenta. 27 (6-7): 535-539. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2005.05.011; PMid:16029887

15. Fogacci F, Tocci G, Presta V, Fratter A, Borghi C, Cicero A. (2019). Effect of resveratrol on blood pressure: A systematic review and meta-analysis of randomized, controlled, clinical trials. Critical reviews in food science and nutrition. 59 (10): 1605-1618. https://doi.org/10.1080/10408398.2017.1422480; PMid:29359958

16. Francisco C, Wright D, Benkő Z, Syngelaki A, Nicolaides KH. (2017). Competing-risks model in screening for pre-eclampsia in twin pregnancy by maternal characteristics and medical history. Ultrasound in obstetrics & gynecology: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 50 (4): 501-506. https://doi.org/10.1002/uog.17529; PMid:28508528

17. Gannoun MBA, Zitouni H, Raguema N, Maleh W, Gris JC, Almawi W, Mahjoub T. (2015). Association of common eNOS/NOS3 polymorphisms with preeclampsia in Tunisian Arabs. Gene. 569 (2): 303-307. https://doi.org/10.1016/j.gene.2015.05.072; PMid:26049094

18. Lash GE, Schiessl B, Kirkley M, Innes BA, Cooper A, Searle RF, Robson SC, Bulmer JN. (2006). Expression of angiogenic growth factors by uterine natural killer cells during early pregnancy. Journal of leukocyte biology. 80 (3): 572-580. https://doi.org/10.1189/jlb.0406250; PMid:16816146

19. Leonardo DP, Albuquerque DM, Lanaro C, Baptista LC, Cecatti JG et al. (2015). Association of Nitric Oxide Synthase and Matrix Metalloprotease Single Nucleotide Polymorphisms with Preeclampsia and Its Complications. PloS one. 10 (8): e0136693. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0136693; PMid:26317342 PMCid:PMC4552660

20. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ et al. (2004). Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. The New England journal of medicine. 350 (7): 672-683. https://doi.org/10.1056/NEJMoa031884; PMid:14764923

21. Лоскутова ТО, Демченко ТВ, Бредихіна ОА. (2021). Оксидативний стрес та антиоксидантний захист при ранній та пізній прееклампсії вагітних. Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. 1: 93-98.

22. Лоскутова ТО, Демченко ТВ, Крячкова ЛВ. (2020). Поліморфізм генів факторів згортання крові та ендотеліальної дисфункції при ранній та пізній прееклампсії вагітних. Медичні перспективи. 25 (2): 67-71. https://doi.org/10.26641/2307-0404.2020.2.206363

23. Лоскутова ТО. (2018). Поліморфізм генів системи гемостазу, ендотеліальної дисфункції та регуляції артеріального тиску у вагітних із прееклампсією та затримкою розвитку плода. Патологія. 15 (1): 29-33.

24. Makris A, Thornton C, Thompson J, Thomson S, Martin R, Ogle R, Waugh R, McKenzie P, Kirwan P, Hennessy A. (2007). Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated sFLT-1. Kidney international. 71 (10): 977-984. https://doi.org/10.1038/sj.ki.5002175; PMid:17377512

25. Masoura S, Kalogiannidis I, Makedou K, Theodoridis T, Koiou K, Gerou S, Athanasiadis A, Agorastos T. (2014). Biomarkers of endothelial dysfunction in preeclampsia and neonatal morbidity: a case-control study. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 175: 119-123. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.01.012; PMid:24485669

26. Nagase H, Visse R, Murphy G. (2006). Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. Cardiovascular research. 69 (3): 562-573. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.12.002; PMid:16405877

27. Nagy B, Savli H, Molvarec A, Várkonyi T, Rigó B, Hupuczi P, Rigó JJr (2008). Vascular endothelial growth factor (VEGF) polymorphisms in HELLP syndrome patients determined by quantitative real-time PCR and melting curve analyses. Clinica chimica acta; international journal of clinical chemistry. 389 (1-2): 126-131. https://doi.org/10.1016/j.cca.2007.12.003; PMid:18167313

28. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (UK). (2010). Hypertension in Pregnancy: The Management of Hypertensive Disorders During Pregnancy. RCOG Press. PMID: 22220321. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22220321/.

29. O'Gorman N, Wright D, Poon LC, Rolnik DL, Syngelaki A et al. (2017). Multicenter screening for pre-eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11-13 weeks' gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations. Ultrasound in obstetrics & gynecology: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 49 (6): 756-760. https://doi.org/10.1002/uog.17455; PMid:28295782

30. O'Gorman N, Wright D, Rolnik DL, Nicolaides KH, Poon LC. (2016). Study protocol for the randomised controlled trial: combined multimarker screening and randomised patient treatment with ASpirin for evidence-based PREeclampsia prevention (ASPRE). BMJ open. 6 (6): e011801. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-011801; PMid:27354081 PMCid:PMC4932292

31. Ошовський В, Ніколенко М, Полякова Є. (2021). Результати вагітностей у пацієнток з надзвичайно високим співвідношенням sFlt-1/PlGF: cерія клінічних випадків. Репродуктивне здоров’я жінки. 1: 17-20. https://doi.org/10.30841/2708-8731.1.2021.229703

32. Oshovskyy V, Arbuzova S, Nikolenko M, Mylytsya K. (2022). Pregnancy outcomes in women with extremely high sflt-1/pigf ratio: case series. Wiadomosci lekarskie (Warsaw, Poland: 1960). 75 (1): 141-143. https://doi.org/10.36740/WLek202201127; PMid:35092264

33. Oshovskyy V, Mylytsya K. (2021). Extremely early intrauterine growth restriction with dramatic sFlt-1/PLGF ratio. Gazzetta Medica Italiana. 180: 3. https://doi.org/10.23736/S0393-3660.20.04323-5

34. Palei AC, Granger JP, Tanus-Santos JE. (2013). Matrix metalloproteinases as drug targets in preeclampsia. Current drug targets. 14 (3): 325-334. https://doi.org/10.2174/138945013804999034

35. Pandey AK, Bhattacharya P, Shukla SC, Paul S, Patnaik R. (2015). Resveratrol inhibits matrix metalloproteinases to attenuate neuronal damage in cerebral ischemia: a molecular docking study exploring possible neuroprotection. Neural regeneration research. 10 (4): 568-575. https://doi.org/10.4103/1673-5374.155429; PMid:26170816 PMCid:PMC4424748

36. Papazoglou D, Galazios G, Koukourakis MI, Panagopoulos I, Kontomanolis EN, Papatheodorou K, Maltezos E. (2004). Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and pre-eclampsia. Molecular human reproduction. 10 (5): 321-324. https://doi.org/10.1093/molehr/gah048; PMid:14997002

37. Perez-Sepulveda A, Torres MJ, Khoury M, Illanes SE. (2014). Innate immune system and preeclampsia. Frontiers in immunology. 5: 244. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00244; PMid:24904591 PMCid:PMC4033071

38. Perlik M, Seremak-Mrozikiewicz A, Barlik M, Kurzawińska G, Kraśnik W, Drews K. (2012). Warianty genetyczne sródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) w nadciśnieniu ciazowym i stanie przedrzucawkowym [Genetic variants of endothelial nitric synthase in gestational hypertension and preeclampsia]. Ginekologia polska. 83 (9): 652-659.

39. Sakar MN, Atay AE, Demir S, Bakir VL, Demir B, Balsak D, Akay E, Ulusoy AI, Verit FF. (2015). Association of endothelial nitric oxide synthase gene G894T polymorphism and serum nitric oxide levels in patients with preeclampsia and gestational hypertension. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. 28 (16): 1907-1911. https://doi.org/10.3109/14767058.2014.971748; PMid:25275587

40. Salimi S, Naghavi A, Mokhtari M, Noora M, Yaghmaei M. (2012). Lack of relationship between endothelial nitric oxide synthase gene 4b/a and T-786C polymorphisms with preeclampsia in southeast of Iran. Archives of gynecology and obstetrics. 285 (2): 405-409. https://doi.org/10.1007/s00404-011-1952-4; PMid:21713426

41. Shibuya M. (2006). Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1/Flt-1): a dual regulator for angiogenesis. Angiogenesis. 9 (4): 225-231. https://doi.org/10.1007/s10456-006-9055-8; PMid:17109193

42. Staines-Urias E, Paez MC, Doyle P, Dudbridge F, Serrano NC, Ioannidis JP, Keating BJ, Hingorani AD, Casas JP. (2012). Genetic association studies in pre-eclampsia: systematic meta-analyses and field synopsis. International journal of epidemiology. 41 (6): 1764-1775. https://doi.org/10.1093/ije/dys162; PMid:23132613

43. Valensise H, Vasapollo B, Gagliardi G, Novelli GP. (2008). Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). 52 (5): 873-880. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.117358; PMid:18824660

44. Van Rijn BB, Bruinse HW, Veerbeek JH, Post Uiterweer ED, Koenen SV, van der Bom JG, Rijkers GT, Roest M, Franx A. (2016). Postpartum Circulating Markers of Inflammation and the Systemic Acute-Phase Response After Early-Onset Preeclampsia. Hypertension (Dallas, Tex.: 1979). 67 (2): 404-414. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06455; PMid:26711734

45. Watson CJ, Webb NJ, Bottomley MJ, Brenchley PE. (2000). Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production. Cytokine. 12 (8): 1232-1235. https://doi.org/10.1006/cyto.2000.0692; PMid:10930302

46. Wright D, Syngelaki A, Akolekar R, Poon LC, Nicolaides KH. (2015). Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal characteristics and medical history. American journal of obstetrics and gynecology. 213 (1): 62.e1-62.e10. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.02.018; PMid:25724400

47. Yamamoto K, Murphy G, Troeberg L. (2015). Extracellular regulation of metalloproteinases. Matrix biology: journal of the International Society for Matrix Biology. 44-46: 255-263. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.02.007; PMid:25701651

48. Zhou Y, Bellingard V, Feng KT, McMaster M, Fisher SJ. (2003). Human cytotrophoblasts promote endothelial survival and vascular remodeling through secretion of Ang2, PlGF, and VEGF-C. Developmental biology. 263 (1): 114-125. https://doi.org/10.1016/S0012-1606(03)00449-4; PMid:14568550

49. Zhu JY, Pang ZJ, Yu YH. (2012). Regulation of trophoblast invasion: the role of matrix metalloproteinases. Reviews in obstetrics & gynecology. 5 (3-4): e137-e143.