HEALTH OF WOMAN. 2017.8(124):99–104; doi 10.15574/HW.2017.124.99  

Орлова В. В., Суслікова Л. В. 
Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ

Поширеність безплідності, зокрема трубно-перитонеального ґенезу, привело до розвитку допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) як найефективнішого методу лікування і досягнення очікуваної вагітності. Але успіх ДРТ становить близько 40% і залежить від багатьох факторів: генетичних, імунологічних, гормональних, вікових, методів контрольованої оваріальної стимуляції, стану якості сперматозоїдів, кількості та якості отриманих ооцитів й ембріонів та імплантаційної здатності ендометрія. Тому важливим є розгляд механізмів та факторів, що лежать в основі успішної імплантації. Особливу увагу привертає вивчення процесів окиснювального стресу та порушень апоптозу у репродуктивному тракті жінок з безплідністю.
В умовах дії несприятливих чинників і патології, у результаті зниження здатності клітини до нейтралізації вільних радикалів та активних форм кисню порушується антиоксидантний захист, розвивається окиснювальний стрес, що спричинює запуск апоптозу. Запрограмована загибель клітин спостерігається при фізіологічному функціонуванні репродуктивної системи: атрезія фолікулів і регресія функціонального шару ендометрія у випадку ненастання вагітності. Проте на сьогодні підтверджено негативний вплив окиснювального стресу та порушення регуляції апоптозу на репродуктивну функцію, а саме – на успіх запліднення in vitro. Також використання ДРТ передбачає деякі негативні впливи на гамети та ембріони, що супроводжується виникненням окиснювального стресу та знижує ймовірність настання вагітності.
Мелатонін є універсальним гормоном, що відіграє ключову роль у функціонуванні статевих гормонів та володіє потужними антиоксидантними властивостями. Як ключовий регулятор антиоксидантного захисту на біохімічному та гормональному рівнях, мелатонін позитивно впливає на процеси дозрівання яйцеклітини та підготовку ендометрія до імплантації. Тому є досить обґрунтованим використання мелатоніну під час лікування методами ДРТ. Багато досліджень присвячено вивченню ефективності використання екзогенного мелатоніну у лікуванні безплідності, але на сьогодні рівень доказовості є недостатнім для його використання у ДРТ.
Ключові слова: мелатонін, безплідність, окиснювальний стрес, апоптоз, допоміжні репродуктивні технології.

Література:
1. Айрян Э.К. Частота трубно-перитонеального бесплодия у женщин, перенесших перитонит в детском возрасте: сб. тезисов медицинской интернет-конференции. – 2012. – Т. 2, № 2. – С. 148.

2. Борис Е.Н. Оптимизация подготовки морфофункциональной структуры эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Е.Н. Борис, Л.В. Сусликова, В.В. Каминский, Л.Н. Онищик, А.В. Сербенюк // Репродуктивная эндокринология. – 2015. – № 1 (21). – С. 60–63.

3. Воронова О.В. Патоморфологические изменения эндометрия при неразвивающейся беременности / О.В. Воронова, Т.Е. Феоктистова, И.А. Ветошкина, Н.В. Савичева, А.Х. Барсегян // Мать и дитя: мат. V регионального форума (Геленджик, 28–30 июня 2011 г.) / под ред. Г.Т. Сухих. – М.: МЕДИЭкспо, 2011. – С. 41–42.

4. Кулаков В.И. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 1088 с.

5. Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь и соавт. – М., 2006. – 556 с.

6. Миронова С.П. / Национальное руководство / С.П. Миронова, Г.П. Котельников. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 944 с.

7. Онул Н.М. Проблема чоловічого та жіночого безпліддя в умовах техногенного забруднення довкілля / Н.М. Онул // Вісник проблем біології і медицини. – 2014. – Вип. 3. – Т. 3 (112). – С. 51–54.

8. Орлова В.В. Вікові аспекти діагностичної цінності визначення мелатоніну в жінок / В.В. Орлова, В.В. Сімрок, О.А. Коробкова, І.Ю. Романенко, О.А. Лисенко // Південноукраїнський медичний науковий журнал. – 2014. – № 8 (08). – С. 98–102.

9. Павловская М.А. Гиперплазия эндометрия у женщин фертильного возраста: клиника, диагностика, патогенез и возможности терапии // Журнал Гроденского государственного медицинского университета. – 2015. – № 2. – С. 123–127.

10. Радзинский В.Е. О роли мелатонина в оптимизации исходов вспомогательных репродуктивных технологий / В.Е. Радзинский, К.С. Ермоленко, С.И. Рапопорт // Гинекологическая Эндокринология. – 2014. – № 8 (96), ч. 1. – С. 35–38.

11. Федорович О.К. Влияние уровня секреции мелатонина и эстрадиола на развитие аномалий родовой деятельности / О.К. Федорович // Мать и дитя: материалы XI Всероссийского научного форума. – М., 2010. – С. 251–252.

12. Яманова М.В. Эндокринное бесплодие: клеточная и молекулярная патология имплантации / М.В. Яманова, А.Б. Салмина // Медика. – 2009.

13. Agarwal A, Said TM, Bedaiwy MA, Banerjee J, Alvarez JG. Oxidative stress in an assisted reproductive techniques setting. Fertil Steril. 2006;86:503–12. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.02.088; PMid:16860798

14. Al-Gubory KH, Fowler PA, Garrel C. The roles of cellular reactive oxygen species, oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42:1634–50. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2010.06.001; PMid:20601089

15. Antsiferova Y, Sotnikova N, Bogatova I, Boitsova A. Changes of apoptosis regulation in the endometrium of infertile women with tubal factor and endometriosis undergoing in vitro fertilization treatment. JBRA Assisted Reproduction 2014;18(1):2-6. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20140084

16. Bahadori MH, Ghasemian F, Ramezani M, Asgari Z: Melatonin effect during different maturation stages of oocyte and subsequent embryo development in mice. Iran J Reprod Med 2013, 11:11–18. PMid:24639687 PMCid:PMC3941378

17. Batıoğlu A, Şahin U, Gürlek B, Öztürk N, Ünsal E. The efficacy of melatonin administration on oocyte quality. Gynecol Endocrinol 2012, 28:91–93. https://doi.org/10.3109/09513590.2011.589925; PMid:21770829

18. Bedaiwy M, Elnashar S, Goldberg J, Sharma R, Mascha E, Arrigain S, Agarwal A, Falcone T.: Effect of follicular fluid oxidative stress parameters on intracytoplasmic sperm injection outcome. Gynecol Endocrinol 2012; 28:51–55. https://doi.org/10.3109/09513590.2011.579652; PMid:21714695

19. Chakravarty S, Rizvi SI: Physiological effects of melatonin: implications on human health. Biomedicine 2008; 28:252–255.

20. Chow JF, Yeung WS, Lau EY, Lee VC, Ng EH, Ho PC. Array comparative genomic hybridization analyses of all blastomeres of a cohort of embryos from young IVF patients revealed significant contribution of mitotic errors to embryo mosaicism at the cleavage stage. Reprod Biol Endocrinol 2014; 12: 105–115. https://doi.org/10.1186/1477-7827-12-105; PMid:25420429 PMCid:PMC4256731

21. Combelles C, Gupta S, Agarwal A: Could oxidative stress influence the invitro maturation of oocytes? Reprod Biomed Online 2009, 18:864–880.; Bedaiwy M, Elnashar S, Goldberg J, Sharma R, Mascha E, Arrigain S, Agarwal A, Falcone T: Effect of follicular fluid oxidative stress parameters on intracytoplasmic sperm injection outcome. Gynecol Endocrinol 2012, 28:51–55.

22. Dair EL, Simoes RS, Simoes MJ et al. Effects of melatonin on the endometrial morphology and embryo implantation in rats. Fertility and sterility – 2008. – V.89 (5 Suppl): 1299-1305. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.03.050; PMid:17561006

23. de Almeida E, DiMascio P, Harumi T, Spence D, Moscovitch A, Hardeland R, Cardinali D, Brown G, Pandi-Perumal S: Measurement of melatonin in body fluids: standards, protocols and procedures. Childs Nerv Syst 2011, 27:879–891. https://doi.org/10.1007/s00381-010-1278-8; PMid:21104186 PMCid:PMC3128751

24. El-Raey M, Geshi M, Somfai T, Kaneda M, Hirako M, Abdel-Ghaffar A, Sosa G, El-Roos M, Nagai T: Evidence of melatonin synthesis in the cumulus oocyte complexes and its role in enhancing oocyte maturation in-vitro in cattle. Mol Reprod Dev 2011, 78:250–262. https://doi.org/10.1002/mrd.21295; PMid:21381146

25. Eryilmaz O, Devran A, Sarikaya E, Aksakal F, Mollamahmutoрlu L, Cicek N: Melatonin improves the oocyte and the embryo in IVF patients with sleep disturbances, but does not improve the sleeping problems. J Assist Reprod Genet 2011, 28:815-820. https://doi.org/10.1007/s10815-011-9604-y; PMid:21748445 PMCid:PMC3169684

26. Feldmann, G, Benifla, JL, Madelenat P. Apoptosis of granulose cells as a predictive marker of in vitro fertilization success. Gynecol Obstet Fertil 2006, 34 (7–8): 547–582.

27. Gellersen B, Brosens JJ. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr Rev 2014;35: 851–905. https://doi.org/10.1210/er.2014-1045; PMid:25141152

28. Haouzi D, Hamamah S: Pertinence of apoptosis markers for the improvement of in vitro fertilization (IVF) Current Med. Chemistry. 2009. Vol. 16. Р. 1905–1916. https://doi.org/10.2174/092986709788186075

29. Imai M, Qin J, Tamakawa N, Miyado K, Umezawa AY. Pereira LV. Molecular alterations during female reproductive aging: Can aged oocytes remind youth? editor. Embryology – Updates and Highlights on Classic Topics: InTech. 2012, p. 3–22.

30. Jauniaux E, Rizk B. (2012) Pregnancy after reproductive technology. Cambridge University Press, Cambridge. https://doi.org/10.1017/CBO9780511902604

31. Kajihara T, Uchino S, Itakura A (2011) Human chorionic gonadotropin confers resistance to oxidative stress-induced apoptosis in decidualizing human endometrial stromal cells. Fertil Steril 95(4):1302–1307. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.05.048; PMid:20615501

32. Kang J, Koo O, Kwon D, Park H, Jang G, Kang S, Lee B: Effects of melatonin on in-vitro maturation of porcine oocyte and expression of melatonin receptor RNA in cumulus and granulosa cells. J Pineal Res 2009, 46:22–28. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2008.00602.x; PMid:18494781

33. Karaaslan C, Suzen S. Antioxidant properties of melatonin and its potential action in diseases. Curr Top Med Chem. 2015; 15(9): 894-903. https://doi.org/10.2174/1568026615666150220120946; PMid:25697560

34. Karuputhula NB, Chattopadhyay R, Chakravarty B, Chaudhury K. Oxidative status in granulosa cells of infertile women undergoing IVF. Journal Systems Biology in Reproductive Medicine, 2013 – Issue, Pages 91-98.

35. Kim M, Park E, Kim H, Choi W, Cho J, Lee W, Cha K, Kim Y, Lee D, Yoon T: Does supplementation of in-vitro culture medium with melatonin improve IVF outcome in PCOS? Reprod Biomed Online 2013, 26:22–29. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.10.007; PMid:23177415

36. Liu J, Li Y.Effect of oxidative stress and apoptosis in granulosa cells on the outcome of IVF-ET. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2010 Sep;35(9):990-4. Chinese. PMid:20871166

37. Lopes AS, Lane M, Thompson JG.. Oxygen consumption and ROS production are increased at the time of fertilization and cell cleavage in bovine zygotes. Hum Reprod. 2010;25:2762–73. https://doi.org/10.1093/humrep/deq221; PMid:20823113

38. Lord T: Melatonin prevents postovulatory oocyte aging in the mouse and extends the window for optimal fertilisation in-vitro. Biol Reprod 2013, 88:67. https://doi.org/10.1095/biolreprod.112.106450; PMid:23365415

39. Lowes D, Webster N, Murphy M, Galley H: Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve Fernando and Rombauts Journal of Ovarian Research 2014, 7:98 Page 12 of 14 mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis. Br J Anaesth 2013, 110:472–480. https://doi.org/10.1093/bja/aes577; PMid:23381720 PMCid:PMC3570068

40. Nayki C, Nayki U, Gunay M, Kulhan M, Зankaya M, Humeyra Taskэn Kafa A, Balci G. Oxidative and antioxidative status in the endometrium of patients with benign gynecological disorders. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2017 Mar; 46(3): 243-247. https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2017.02.002. Epub 2017 Feb 3.

41. Nikseresht M, Toori MA, Rahimi HR, Fallahzadeh AR, Kahshani IR, Hashemi SF, Bahrami S, and Mahmoudi R. Effect of Antioxidants (в-mercaptoethanol and Cysteamine) on Assisted Reproductive Technology In vitro. J Clin Diagn Res. 2017 Feb; 11(2): BC10–BC14. https://doi.org/10.7860/JCDR/2017/21778.9298

42. Nishihara T, Hashimoto S, Ito K, Nakaoka Y, Matsumoto K, Hosoi Y, Morimoto Y: Oral melatonin supplementation improves oocyte and embryo quality in women undergoing in-vitro fertilisation-embryo transfer. Gynecol Endocrinol 2014, 30:359–362. https://doi.org/10.3109/09513590.2013.879856; PMid:24628045

43. Ozturk S, Demir R. Particular functions of estrogen and progesterone in establishment of uterine receptivity and embryo implantation. Histol Histopathol 2010; 25:1215–1228. PMid:20607663

44. Rahiminejad, Mohammad Ehsan et al. / Oxidative stress biomarkers in endometrial secretions: A comparison between successful and unsuccessful in vitro fertilization cycles. Journal of Reproductive Immunology, August 2016// Volume 116, 70–75р. https://doi.org/10.1016/j.jri.2016.05.003; PMid:27232354

45. Rizk B, Sallam HN (2012) The uterine factor in infertility. In: Rizk B, Sallam HN (eds) Clinical infertility and in vitro fertilization. Jaypee Brothers Medical Publishers, St. Louis, pp 84–96. https://doi.org/10.5005/jp/books/11630

46. Rocha CS, Rato L, Martins AD, Alves MG, Oliveira PF. Melatonin and male reproductive health: relevance of darkness and antioxidant properties. Curr Mol Med. 2015; 15(4): 299-311. Review. https://doi.org/10.2174/1566524015666150505155530; PMid:25941822.

47. Rombauts L: Is there a recommended maximum starting dose of FSH in IVF? J Assist Reprod Genet 2007, 24:343–349. https://doi.org/10.1007/s10815-007-9134-9; PMid:17574524 PMCid:PMC3454944

48. Salhab M., Dhorne-Pollet S., Auclair S., Guyader-Joly C., Brisard D., Dalbies-Tran R., Dupont J., Ponsart C., Mermillod P., Uzbekova S.: In-vitro maturation of oocytes alters gene expression and signaling pathways in bovine cumulus cells. Mol Reprod Dev 2013, 80:166–182. https://doi.org/10.1002/mrd.22148; PMid:23280668

49. Salimi M, Salehi M, Masteri Farahani R, Dehghani M, Abadi M, Novin M, Nourozian M, Hosseini A: The effect of melatonin on maturation, glutathione level and expression of HMGB1 gene in Brilliant Cresyl Blue (BCB) stained immature oocyte. Cell J 2014, 15:294–301. PMid:24381853

50. Seko L, Moroni R, Leitao V, Teixeira D, Nastri C, Martins W: Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: systematic review and metaanalysis of randomise controlled trials. Fertil Steril 2014, 101:154–161. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.036; PMid:24182414

51. Sharkey JT, Puttaramu R, Word RA, Olcese J. Melatonin synergizes with oxytocin to enhance contractility of human myometrial smooth muscle cells j clin endocrinol metab., 2009. Vol. 94. – № 2. – Р. 421–427.

52. Shee-Uan Chen, Chia-Hung Chou, Mei-Jou Chen, Tzu-Hsin Chen, Yu-Shih Yang, Jehn-Hsiahn Yang; Аpoptotic effects of high estradiol concentrations on endometrial glandular cells, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 99, Issue 6, 1 June 2014, Pages E971–E980.

53. Shkolnik K, Tadmor A, Ben-Dor S, Nevo N, Galiani D, Dekel N.. Reactive oxygen species are indispensable in ovulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108:1462–7. https://doi.org/10.1073/pnas.1017213108; PMid:21220312 PMCid:PMC3029775

54. Showell M, Brown J, Clarke J, Hart R: Antioxidants for female subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2013. https://doi.org/10.1002/14651858.CD007807.pub2; PMid:23913583

55. Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Jordan V, Hart RJ: Antioxidants for female subfertility. Cochrane Gynaecology and Fertility Group, Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jul 28;7:CD007807.

56. Singh AK, Chattopadhyay R, Chakravarty B, Chaudhury K. Markers of oxidative stress in follicular fluid of women with endometriosis and tubal infertility undergoing IVF. Reprod Toxicol. 2013 Dec;42:116–24. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2013.08.005; PMid:23994512

57. Srinivasan V, Spence W, Pandi-Perumal SR, Zakharia R, Bhatnagar K, Brzezinski A: Melatonin and human reproduction: shedding light on the darkness hormone. Gynecol Endocrinol 2009, 25:779–785. https://doi.org/10.3109/09513590903159649; PMid:19905996

58. Szmidt M, Sysa P, Niemiec T, Urbaсska K, Bartyzel B. Regulation of Apoptosis in Endometrium Preparation for Menstruation or Embryo Implantation. Ginekol Pol 81 (11) 2010, p. 856–859. PMid:21365903

59. Takasaki A, Tamura H, Taniguchi K, Asada H, Taketani T, Matsuoka A, Yamagata Y, Shimamura K, Morioka H, Sugino N: Luteal blood flow and luteal function. J Ovarian Res 2009, 2. https://doi.org/10.1186/1757-2215-2-1

60. Taketani T, Tamura H, Takasaki A, Lee L, Kizuka F, Tamura I, Taniguchi K, Maekawa R, Asada H, Shimamura K, Reiter RJ, Sugino N: Protective role of melatonin in progesterone production by human luteal cells. J Pineal Res 2011, 51(2):207–13. https://doi.org/10.1111/j.1600-079X.2011.00878.x; PMid:21585519

61. Tamura H, Nakamura Y, Korkmaz A, Manchester L, Tan D, Sugino N, Reiter R: Melatonin and the ovary: physiological and pathophysiological implications. Fertil Steril 2009, 92:328–343. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2008.05.016; PMid:18804205

62. Tamura H, Takasaki A, Taketani T, Tanabe M, Kizuka F, Lee L, Tamura I, Maekawa R, Aasada H, Yamagata Y, Sugino N: The role of melatonin as an antioxidant in the follicle. J Ovarian Res 2012, 5. https://doi.org/10.1186/1757-2215-5-5; PMid:22277103 PMCid:PMC3296634

63. Wojsiat J, Korczyсski J, Borowiecka M, Їbikowska HM.. The role of oxidative stress in female infertility and in vitro fertilization. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2017 May 9;71(0):359–366. https://doi.org/10.5604/01.3001.0010.3820

64. Yao H., Guo L., Jiang B.H., Luo J., Shi X . Oxidative stress and chromium(VI) carcinogenesis. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2008; 27: 77–88. https://doi.org/10.1615/JEnvironPatholToxicolOncol.v27.i2.10; PMid:18540844

65. Young SL, Lessey BA. Progesterone function in human endometrium: clinical perspectives. Semin Reprod Med 2010; 28:5–16. https://doi.org/10.1055/s-0029-1242988; PMid:20104424

66. Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium: a translational approach to understanding endometrial receptivity. Reprod Biomed Online 2013; 27:497–505. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2013.06.010; PMid:23933037 PMCid:PMC3818404

67. Zavareh S, Talebi A, Hasanzadeh H. Amending invitro culture condition to overcome oxidative stress in assisted reproduction techniques (ART) J. Paramed Sci. 2015;6:135–48.

68. Zhang HM, Zhang Y. Melatonin: a well-documented antioxidant with conditional pro-oxidant actions. J Pineal Res. 2014 Sep; 57(2):131–46. https://doi.org/10.1111/jpi.12162; PMid:25060102