• Нарушение митохондриального обмена у детей с расстройствами аутистического спектра: обзор литературы и собственные данные

Нарушение митохондриального обмена у детей с расстройствами аутистического спектра: обзор литературы и собственные данные

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2017.8(88):111-119; doi 10.15574/SP.2017.88.111

Кирилова Л. Г., Мирошников А. А., Ткачук Л. И., Юзва А. А., Силаева Л. Ю., Михайлец Л. П., Ленчевская Л. К.
ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев

В современном обществе отмечается стремительный рост заболеваемости расстройствами аутистического спектра (РАС). Окончательно этиологические и патогенетические факторы этих заболеваний не установлены. В настоящем исследовании рассматриваются нарушения функционирования митохондрий как один из возможных патогенетических факторов формирования РАС.
Цель: определить особенности биохимических показателей митохондриальной дисфункции и ее распространенность среди детей с РАС.

Материалы и методы. Обследовано 25 детей с РАС и 15 здоровых детей группы контроля в возрасте 1,5–5,5 г. (средний возраст — 3,5 г.). Мальчиков было 18 (72%), девочек — 7 (18%). У детей проводили определение концентрации лактата и пирувата.

Результаты. Выявлено повышение концентрации лактата натощак у 18 детей (72,0%) с РАС. У детей данной группы в основном отмечался умеренно выраженный лактат4ацидоз, при котором концентрация лактата превышала референтные значения на 25–50%. Повышение концентрации лактата в пределах 25% отмечалось у 2 (8%) детей, а выше на 50% — у 7 (16,0%) детей. Также обнаружено снижение соотношения лактат/пируват у 19 (76,0%) детей с РАС.

Выводы. У детей с РАС виявлены высокие показатели распространенности и выраженности митохондриальной дисфункции, которую можно считать важным патогенетическим фактором регрессивных форм РАС. Раннее выявление митохондриальной дисфункции является критически важным и требует немедленного лечения. Предложено скрининговое определение уровня лактата, пирувата и их соотношения натощак у всех детей с РАС.

Ключевые слова: митохондриальная дисфункция, расстройства аутистического спектра, лактат, пируват, дыхательная цепь.

Литература

1. Батышева Т.Т., Трепилец В.М., Ахадова Л.Я., Голосная Г.С. (2015). Синдром Альперса-Хуттенлохера. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 7(1): 46—55.

2. A modern approach to the treatment of mitochondrial disease / Parikh S. [et al.] // Curr Treat Options Neurol. — 2009. — Vol.11(6). — P.414—30. https://doi.org/10.1007/s11940-009-0046-0; PMid:19891905 PMCid:PMC3561461

3. A proton spectroscopy study of white matter in children with autism / Hardan A.Y., Fung L.K., Frazier T. [et al.] // Prog Neuro Psychopharmacology Biol Psychiatry. — 2015. — Vol.66. — P.48—53. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2015.11.005; PMid:26593330 PMCid:PMC4728039

4. Alterations in mitochondrial DNA copy number and the activities of electron transport chain complexes and pyruvate dehydrogenase in the frontal cortex from subjects with autism / Gu F., Chauhan V., Kaur K. [et al.] // Transl Psychiatry. — 2013. — Vol.3. — P.299. https://doi.org/10.1038/tp.2013.68; PMid:24002085 PMCid:PMC3784762

5. An MRI and proton spectroscopy study of the thalamus in children with autism / Hardan A.Y., Minshew N.J., Melhem N.M. [et al.] // Psychiatry Res Neuroimaging. — 2008. — Vol.163. — P.97—105. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2007.12.002; PMid:18508243 PMCid:PMC2467447

6. Brain region-specific deficit in mitochondrial electron transport chain complexes in children with autism / Chauhan A., Gu F., Essa M.M. [et al.] // J. Neurochem. — 2011. Vol.117. — P.209—220. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2011.07189.x; PMid:21250997 PMCid:PMC4839269

7. Chan D.C. Mitochondria: Dynamic Organelles in Disease, Aging, and Development / D.C. Chan // Cell. — 2006. — Vol.125. — P.1241—1252. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.06.010; PMid:16814712

8. Cohen R.D. Lactic acidosis: some physiological and clinical considerations / R.D. Cohen, R.A. Iles // Clin Sci Mol Med. Nov. — 1977. — Vol.53(5). — P.405—10.

9. Finsterer J. Mitochondrial toxicity of antiepileptic drugs and their tolerability in mitochondrial disorders / J. Finsterer, S.Z. Mahjoub // Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. — 2012. — Vol. 8(1). — P.71—9. https://doi.org/10.1517/17425255.2012.644535; PMid:22149023

10. Frye R.E. 15q11.2-13 duplication, mitochondrial dysfunction, and developmental disorders / R.E. Frye // J. Child Neurol. — 2009. — Vol.24(10). — P.1316—20. https://doi.org/10.1177/0883073809333531; PMid:19535813 PMCid:PMC2919279

11. Frye R.E. Metabolic and mitochondrial disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder / R.E. Frye // Epilepsy Behav. — 2015. — Vol.47. — P.147—57. https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2014.08.134. Epub 2014 Nov 4.

12. Homo sapiens mitochondrion, complete genome. «Revised Cambridge Reference Sequence (rCRS): accession NC-012920», National Center for Biotechnology Information. Retrieved on 30 January 2016.

13. Lombard J. Autism: a mitochondrial disorder? / J. Lombard // Med Hypotheses. — 1998. Vol.50(6). — P.497—500. https://doi.org/10.1016/S0306-9877(98)90270-5

14. Manzi B. Autism and metabolic diseases / B. Manzi // J. Child Neurol. — 2008. — Vol.23(3). — P.307—14. https://doi.org/10.1177/0883073807308698; PMid:18079313

15. Mitochondrial abnormalities in temporal lobe of autistic brain / Tang G., Rios P.G., Kuo S.H. [et al.] // Neurobiol Dis. — 2009. — Vol.54. — P.349—361. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2013.01.006; PMid:23333625 PMCid:PMC3959772

16. Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children / Morava E., van den Heuvel L., Hol F. [et al.] // Neurology. — 2006. — Vol. 67(10). — P.1823—6. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000244435.27645.54; PMid:17130416

17. Mitochondrial disease in autism spectrum disorder patients: a cohort analysis / Weissman J.R., Kelley R.I., Bauman M.L. [et al.] // PLoS One. — 2008. — Vol. 3(11). — P.3815. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0003815; PMid:19043581 PMCid:PMC2584230

18. Mitochondrial disease: a practical approach for primary care physicians / Haas R.H., Parikh S., Falk M.J. [et al.]// Pediatrics. Dec. — 2007. — Vol.120(6). — P.1326—33. https://doi.org/10.1016/j.mito.2007.04.005; https://doi.org/10.1016/j.mito.2007.03.008; PMid:17485245

19. Mitochondrial diseases associated with cerebral folate deficiency / Garcia-Cazorla A., Quadros E.V., Nascimento A. [et al.] // Neurology. — 2008. — Vol. 70(16). — P.1360—2. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000309223.98616.e4; PMid:18413591

20. Mitochondrial DNA haplogroup K is associated with a lower risk of Parkinson's disease in Italians / Ghezzi D. [et al.] // European Journal of Human Genetics. — 2005. — Vol.13. — P. 748—752. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201425; PMid:15827561

21. Mitochondrial Dysfunction in Autism Spectrum Disorders /Siddiqui M. [et al.] // Autism Open Access. — 2016. — Vol.27. — P. 6(5).

22. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: evidence for compromised brain metabolism and oxidative stress / Prabakaran S., Swatton J.E., Ryan M.M. [et al.] // Mol Psychiatry. — 2004. — P.684—697., 643. [PubMed] https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001532; https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001511

23. Mitochondrial Medicine Society's Committee on Diagnosis. Review The in-depth evaluation of suspected mitochondrial disease / Haas R.H., Parikh S., Falk M.J. [et al.] // Mol Genet Metab. — 2008 — Vol. 94(1). — P.16—37. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2007.11.018; PMid:18243024 PMCid:PMC2810849

24. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction in bipolar disorder / Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. [et al.] // Arch Gen Psychiatry. — 2004. — Vol.61. — P.300—308. [PubMed] https://doi.org/10.1001/archpsyc.61.3.300; PMid:14993118

25. Multiple presentation of mitochondrial disorders / Nissenkorn A., Zeharia A., Lev D. [et al.] // Arch Dis Child. — 1999. — Vol.81(3). — P.209—14. https://doi.org/10.1136/adc.81.3.209; PMid:10451392 PMCid:PMC1718054

26. Naviaux R.K. Developing a systematic approach to the diagnosis and classification of mitochondrial disease / R.K. Naviaux // Mitochondrion. — 2004. — Vol.4. — P.351—361. https://doi.org/10.1016/j.mito.2004.07.002; PMid:16120397

27. Naviaux R.K. The Spectrum of Mitochondrial Disease, in Mitochondrial and Metabolic Disorders: A Primary Care Physician's Guide / R.K. Naviaux. — 2nd ed., 2003.

28. Neurology of the Infant / Francesco Guzzetta (Ed.), John Libbey Eurotext. — Montrouge, 2009. — P.162.

29. Ohta S. Dysfunction of mitochondria and oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimer's disease: on defects in the cytochrome c oxidase complex and aldehyde detoxification / S. Ohta, I. Ohsawa // J. Alzheimers Dis. — 2006. — Vol.9. — P.155—166. https://doi.org/10.3233/JAD-2006-9208; PMid:16873963

30. Palmieri L. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: Cause or effect? / L. Palmieri, A.M. Persico // Biochim Biophys Acta. — 2010. — Vol.1797. — P.1130—1137. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2010.04.018; PMid:20441769

31. Pathogenic Mitochondrial DNA Mutations Are Common in the General Population / Elliot H., Samuels D. [et al.] // The American Journal of Human Genetics. — 2008. — Vol.83(2). —P. 254—260. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.07.004; PMid:18674747 PMCid:PMC2495064

32. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA / Andrews R. [et al.] // Nat Genet. — 1999. — Vol.23 (2). — P.147. https://doi.org/10.1038/13779; PMid:10508508

33. Richard I. Kelley, MD, PhD Evaluation and Treatment of Patients with Autism and Mitochondrial Disease [Electronic resource]. — URL: http://mitomedical.com.

34. Rossignol D.A Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta_analysis / D.A. Rossignol // Mol Psychiatry. — 2012. — Vol.17(3). — P. 290—314. https://doi.org/10.1038/mp.2010.136; PMid:21263444 PMCid:PMC3285768

35. Smigrodzki R. M. Mitochondrial Microheteroplasmy and a Theory of Aging and Age_Related Disease / R. M. Smigrodzki, S. M. Khan // Rejuvenation Research. — 2005. — Vol.8 (3). — P.172—198. https://doi.org/10.1089/rej.2005.8.172; PMid:16144471

36. Trushina E. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases / E. Trushina, C.T. McMurray // Neuroscience. — 2007. — Vol.145. — P.1233—1248 [PubMed] https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2006.10.056; PMid:17303344

37. Valproic acid metabolism and its effects on mitochondrial fatty acid oxidation: a review / Silva M.F., Aires C.C., Luis P.B. [et al.] // J. Inherit Metab Dis. — 2008. — Vol.31. — P.205—216. https://doi.org/10.1007/s10545-008-0841-x; PMid:18392741

38. Zeviani M. Mitochondrial disorders / M. Zeviani, S. Di Donato // Brain. — 2004. — Vol.127 (10). — P.2153—2172. https://doi.org/10.1093/brain/awh259; PMid:15358637