Modern pediatrics. Ukraine. 2019.5(101):9-30; doi 10.15574/SP.2019.101.9

О.И. Дорош, П.И. Дудаш, С. Чезаро, О.А. Петрончак, Р.В. Гулей, О.В. Лыга, И.П. Мелько, Л.К. Дробченко, Т.В. Бурак, О.М. Очеретна, А.М. Мых, Л.П. Середич, Б.С. Романышин, М.Б. Захарусь

Коммунальное некоммерческое предприятие Львовского областного совета «Западноукраинский специализированный детский медицинский центр», г. Львов, Украина
Коммунальное учреждение Львовского областного совета «Львовское областное патологоанатомическое бюро», г.Львов, Украина
Центр детской онкогематологии Университетской клиники, г. Верона, Италия
Западноукраинская гистологическая лаборатория, г. Львов, Украина
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Украина
Центр медицинских инноваций NOVO, г. Львов, Украина
Медицинский центр Святой Параскевы, г. Львов, Украина
Частный медицинский центр «МиниПоликлиника», г. Львов, Украина

Для цитирования: Дорош ОИ, Дудаш ПИ, Чезаро С, Петрончак ОА и др. (2019). Лейкемоидные реакции и хронические миелопролиферативные заболевания у детей: сходство и различия. Современная педиатрия. Украина. 5(101): 9-30. doi 10.15574/SP.2019.101.9
Статья поступила в редакцию 07.04.2019 г., принята в печать 04.08.2019 г.

Представлены три клинических случая с похожим дебютом болезни и изменениями в гемограмме у детей первого ода жизни. У пациентов отмечались: бледность кожи и видимых слизистых оболочек, гепатолиенальный синдром, двусторонняя пневмония, плохая прибавка в весе, анемия, изменение количества тромбоцитов, повышенное значение лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке крови, гиперлейкоцитоз с гиперплазией клетки гранулоцитарного ряда. У двух больных наблюдалось появление бластов при отсутствии критериев острой лейкемии в миелограмме. У этих пациентов диагностированы: лейкемоидная реакция (ЛР) на двустороннюю пневмонию; хроническое миелопролиферативное заболевание (ХМПЗ)/хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML) с эозинофилией с t(1; 5)(q21; q32) и трансформацией гена TPM3-PDGFRβ, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) с мутацией гена PTPNll (c.181G>A). Большое внимание уделено особенностям патологических изменений в общем анализе крови, гистологическим и генетическим особенностям, клиническому течению болезни, дифференциальной диагностике ЛР и соответствующего варианта гемобластоза. Предоставлен обзор литературы.
В первом клиническом случае в гемограмме, кроме гиперлейкоцитоза выше 170×10⁹/ l с омоложением в лейкоцитарной формуле к бластам, анемии, наблюдался гипертромбоцитоз выше 130×10⁹/l, гепатолиенальный синдром, что позволяло заподозрить ХМПЗ, в частности ЮММЛ или ХММЛ. При ЛР анемический синдром бывает крайне редко. У ребенка с ЛР была гипохромная железодефицитная анемия. У пациентов с ХМПЗ/ХММЛ и ЮММЛ не обнаружен дефицит железа, однако наблюдалось значительное повышение уровня витамина В12 в сыворотке крови. Гиперэозинофилия определялась во втором и третьем клиническом случаях. Кроме указанных выше клинических изменений диагностирована лимфаденопатия, в т.ч. у пациента с ЮММЛ была обнаружена гиперплазия лимфоузлов в средостении. У девочки с ХМПЗ/ХММЛ наблюдалось специфическое поражение кожи, которое можно встретить у трети больных с ЮММЛ. При проведении гистологического исследования ткани лимфатического узла и кожи у этих лиц обнаружены похожие изменения. В биопсийном материале присутствовали клетки типа моноцитов с большим количеством незрелых и зрелых эозинофилов. ХМПЗ/ХММЛ, связанные с эозинофилией и ЮММЛ, являются чрезвычайно редкими заболеваниями в детском возрасте, которые имеют клиническое и лабораторное сходство. В упомянутых случаях диагностика основывалась на комбинации клинических, гистологических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических методов. Поэтому каждый врач обязан быть особенно внимателен к пациентам с гепатоспленомегалией, полилимфаденопатией, дефицитом массы тела и учитывать как клинические, так и лабораторные патологические изменения, такие как эозинофилия, наличие промежуточных форм гранулоцитов, бластемия, моноцитоз, нормобластоз, с измененным количеством тромбоцитов от гипертромбоцитоза до умеренной тромбоцитопении, повышение LDH. Ребенок должен быть направлен на консультацию к гематологу для верификации диагноза с применением соответствующих диагностических критериев, в т.ч. молекулярных. Окончательная верификация возможна только при молекулярно-генетическом исследовании. Выявление соответствующих молекулярно-генетических мутаций, лежащих в основе определенной нозологической единицы, позволяет установить соответствующий диагноз и правильно спланировать лечение. Лечение детей с t(1;5)(q21;q32) и перестройкой гена TPM3-PDGFRβ иматинибом дает шансы на выздоровление и достижение гематологической ремиссии. Иматиниб следует рекомендовать как препарат первой линии в лечении таких пациентов.
Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом (ЛЭК) учреждений. На проведение исследований было получено информированное согласие родителей детей (или их опекунов).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: лейкемоидная реакция, хроническое миелопролиферативное заболевание, ювенильная миеломоноцитарная лейкемия, дети.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воробьёв АИ. (2003). Руководство по гематологии: в 3-х т. 3-е изд. Т.2. Москва: Ньюдиамед: 277.

2. Масчан МА, Хачатрян ЛА, Скворцова ЮВ и др. (2011). Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы. Онкогематология. 1: 45–55.

3. Мещеряков АА. (2009). Лейкемоидная реакция при солидных опухолях: клиническое наблюдение, обзор литературы. Клиническая онкогематология. 2: 56–58.

4. Михайлова НБ, Афанасьев БВ. (2007). Гиперэозинофильный синдром. Клиническая онкогематология. МА. Волкова (ред.). Москва: Медицина: 631–644.

5. Михайлова НБ, Афанасьев БВ. (2009). Клональные эозинофилии. Клиническая онкогематология. 2: 1–10.

6. Новикова ИА. (2013). Клиническая и лабораторная гематология. ИА Новикова, СА. Ходулева (ред.). Минск: Вышейшая школа: 446.

7. Окороков АН. (2001). Диагностика болезней внутренних органов. Т.4. Москва: Медицинская литература: 502.

8. Соколова НА, Савина МИ. (2011). Изменения в представлении о патогенезе Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний. Молодой ученый. 5(2): 216–219.

9. Хачатрян ЛА, Масчан МА, Самочатова ЕВ и др. (2008). Дифференцировочная терапия с использованием 13-цис-Ретиноевой кислоты и низких доз цитозин-арабинозида у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. Онкогематология. 1–2: 34–38.

10. Abraham S, Salama M, Hancock J, Jacobsen J, Fluchel M. (2012). Congenital and childhood myeloproliferative disorders with eosinophilia responsive to imatinib. Pediatr Blood Cancer. 59(5): 928–929. https://doi.org/10.1002/pbc.24148; PMid:22488677

11. Abramson N, Melton B. (2000). Leukocytosis: basics of clinical assessment. Am Fam Physician. 62: 2053–2060.

12. Andreasen C, Powell DA, Carbonetti NH. (2009). Pertussis toxin stimulates IL/17 production in response to Bordetella pertussis infection in mice. PLoS One. 4: e7079. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007079; PMid:19759900 PMCid:PMC2738961

13. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al. (2016). The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 127(20): 2391–2405. https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-643544; PMid:27069254

14. Arefi M, Garcia JL, Penarrubia MJ, Queizan JA, Hermosin L et al. (2012). Incidence and clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms displaying a PDGFRB rearrangement. Eur J Haematol. 89(1): 37–41. https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2012.01799.x; PMid:22587685

15. Babushok DV, Bessler M. (2015). Genetic predisposition syndromes: when should they be considered in the work-up of MDS? Best Pract Res Clin Haematol. 28(1): 55–68. https://doi.org/10.1016/j.beha.2014.11.004; PMid:25659730 PMCid:PMC4323616

16. Bain BJ, Gilliland DG, Horny H-P et al. (2008). Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1. In S Swerdlow, NL Harris, H Stein, ES Jaffe, J Theile, JW. Vardiman (Eds.), Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon, France: IARC Press: 68–73.

17. Baynes RD, Flax H, Bothwell TH, McDonald TP, Atkinson TP, Chetty N et al. (1987). Reactive thrombocytosis in pulmonary tuberculosis. J Clin Pathol. 40: 676–679. https://doi.org/10.1136/jcp.40.6.676; PMid:3611396 PMCid:PMC1141061

18. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T et al. (2007). Non/hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer. 49(5): 629–633. https://doi.org/10.1002/pbc.21038; PMid:16991133

19. Castleberry R, Emanuel P, Zuckerman K et al. (1994). A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 331(25): 1680–1684. https://doi.org/10.1056/NEJM199412223312503; PMid:7605422

20. Chakraborty S, Keenportz B, Woodward S, Anderson J, Colan D. (2015). Paraneoplastic leukemoid reaction in solid tumors. Am J Clin Oncol. 38(3): 326–330. https://doi.org/10.1097/COC.0b013e3182a530dd; PMid:24145395

21. Chen J, DeAngelo DJ, Kutok JL, Williams IR, Lee BH, Wadleigh M et al. (2004). PKC412 inhibits the zinc finger 198-fibroblast growth factor receptor 1 fusion tyrosine kinase and is active in treatment of stem cell myeloproliferative disorder. Proc Natl Acad Sci. USA. 101(40): 14479–14484. https://doi.org/10.1073/pnas.0404438101; PMid:15448205 PMCid:PMC521956

22. Cogan E, Roufosse F. (2012). Clinical management of the hypereosinophilic syndromes. Expert Rev Hematol. 5(3): 275–289. https://doi.org/10.1586/ehm.12.14; PMid:22780208

23. David M, Cross NC, Burgstaller S, Chase A et al. (2007). Durable responses to imatinib in patients with PDGFRB fusion gene-positive and BCR-ABL-negative chronic myeloproliferative disorders. Blood. 109(1): 61–64. https://doi.org/10.1182/blood-2006-05-024828; PMid:16960151

24. Desai N, Morkhandikar S, Sahay R, Jijina F, Patil P. (2014). Myeloproliferative hypereosinophilic syndrome presenting as cardiac failure and response to imatinib. Am J Ther. 21(2): e35/e37. https://doi.org/10.1097/MJT.0b013e3182491df1; PMid:24603276

25. Doisaki S, Muramatsu H, Shimada A, Takahashi Y et al. (2012). Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 120(7): 1485–1488. https://doi.org/10.1182/blood-2012-02-406090; PMid:22753870

26. Erben P, Gosenca D, Muller MC, Reinhard J, Score J, del Valle F et al. (2010). Screening for diverse PDGFRA or PDGFRB fusion genes is facilitated by generic quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction analysis. Haematologica. 95(5): 738–744. https://doi.org/10.3324/haematol.2009.016345; PMid:20107158 PMCid:PMC2864379

27. Golub TR, Barker GF, Lovett M, Gilliland DG. (1994). Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell. 77(2): 307–316. https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90322-0

28. Gotlib J. (2014). World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2014 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 89(3): 325–337. https://doi.org/10.1002/ajh.23664; PMid:24577808

29. Gotlib J, Cools J. (2008). Five years since the discovery of FIP1L1-PDFRA: what we have learned about the fusion and other moleculary defined eosinophilias. Leukemia. 22: 41–52. https://doi.org/10.1038/leu.2008.287; PMid:18843283

30. Gustafsson B, Hellebostad M, Ifversen M, Sander B, Hasle H. (2011). Acute respiratory failure in 3 children with juvenile myelomonocytic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 33(8): e363–e367. https://doi.org/10.1097/MPH.0b013e3182055e44; PMid:21572349

31. Hasle H. (2016). Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016(1): 598–604. https://doi.org/10.1182/asheducation-2016.1.598; PMid:27913534 PMCid:PMC6142519

32. Helbig G, Kyrcz-Krzemien S. (2011). Diagnostic and therapeutic management in patients with hypereosinophilic syndromes. Pol Arch Med Wewn. 121(1–2): 44–52. https://doi.org/10.20452/pamw.1021; PMid:21346698

33. Helbig G, Moskwa A, Hus M et al. (2010). Clinical characteristics of patients with chronic eosinophilic leukaemia (CEL) harbouring FIP1L1-PDGFRA fusion transcript — results of Polish multicentre study. Hematol Oncol. 28(2): 93–97. https://doi.org/10.1002/hon.919; PMid:19728396

34. Helbig G, Stella-Holowiecka B, Majewski M, Calbecka M et al. (2008). A single weekly dose of imatinib is sufficient to induce and maintain remission of chronic eosinophilic leukaemia in FIP1L1-PDGFRA-expressing patients. Br J Haematol. 141(2): 200–204. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07033.x; PMid:18307562

35. Hoofien A, Yarden–Bilavski H, Ashkenazi S, Chodick G, Livni G. (2018). Leukemoid reaction in the pediatric population: etiologies, outcome, and implications. Eur J Pediatr. 177(7): 1029—1036. https://doi.org/10.1007/s00431-018-3155-5; PMid:29696475

36. Hungund BR, Sangolli SS, Bannur HB, Malur PR et al. (2012). Blood and bone marrow findings in tuberculosis in adults – A cross sectional study. Al Am een J Med Sci. 5(4): 362–366.

37. Ionescu MA, Wang L, Janin A. (2009). Hypereosinophilic syndrome and proliferative diseases. Acta Dermatovenerol Croat. 17(4): 323–330.

38. Klion AD, Noel P, Akin C et al. (2003). Elevated serum tryptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis, poor prognosis, and imatinib responsiveness. Blood. 101(12): 4660–4666. https://doi.org/10.1182/blood-2003-01-0006; PMid:12676775

39. Kubic VL, Kubic PT, Brunning RD. (2014). The morphologic and immunophenotypic assessment of the lymphocytosis accompanying Bordetella pertussis infection. Am J Clin Pathol. 95: 809–815. https://doi.org/10.1093/ajcp/95.6.809; PMid:2042590

40. Kuperman A, Hoffmann Y, Glikman D et al. (2014). Severe pertussis and hyperleukocytosis: is it time to change for exchange? Transfusion. 54: 1630–1633. https://doi.org/10.1111/trf.12519; PMid:24330004

41. Li Z, Yang R, Zhao J, Yuan R, Lu Q, Li Q, Tse W. (2011). Molecular diagnosis and targeted therapy of a pediatric chronic eosinophilic leukemia patient carrying TPM3-PDGFRB fusion. Pediatr Blood Cancer. 56(3): 463–466. https://doi.org/10.1002/pbc.22800; PMid:21072821

42. Locatelli F, Nollke P, Zecca M et al.; European Working Group on Childhood MDS; European Blood and Marrow Transplantation Group. (2005). Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS-EBMT trial. Blood. 105(1): 410–419. https://doi.org/10.1182/blood-2004-05-1944; PMid:15353481

43. Locatelli F, Niemeyer CM. (2015). How I treat juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 125(7): 1083–1090. https://doi.org/10.1182/blood-2014-08-550483; PMid:25564399

44. Loh ML. (2011). Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 152(6): 677–687. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08525.x; PMid:21623760

45. Lombard EH, Mansvelt EP. (1993). Haematological changes associated with miliary tuberculosis of the bone marrow. Tuber Lung Dis. 74(2): 131–135. https://doi.org/10.1016/0962-8479(93)90041-U

46. Ma X, Li G, Cai Z, Sun W, Liu J, Zhang F. (2012). Leukemoid reaction in malignant bone tumor patients — a retrospective, single-institution study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 16(14): 1895–1899.

47. Maccaferri M, Pierini V, Di Giacomo D, Zucchini P, Forghieri F et al. (2017). The importance of cytogenetic and molecular analyses in eosinophilia-associated myeloproliferative neoplasms: an unusual case with normal karyotype and TNIP1/PDGFRB rearrangement and overview of PDGFRB partner genes. Leuk Lymphoma. 58(2): 489–493. https://doi.org/10.1080/10428194.2016.1197396; PMid:27337990

48. Marinella MA, Burdette SD, Bedimo R, Markert RJ. (2004). Leukemoid reactions complicating colitis due to Clostridium difficile. South Med J. 97(10): 959—963. https://doi.org/10.1097/01.SMJ.0000054537.20978.D4; PMid:15558922

49. Metzgeroth G, Schwaab J, Gosenca D, Fabarius A, Haferlach C, Hochhaus A, Cross NC, Hofmann WK, Reiter A. (2013). Long-term follow-up of treatment with imatinib in eosinophilia-associated myeloid-lymphoid neoplasms with PDGFR rearrangements in blast phase. Leukemia. 27(11): 2254–2256. https://doi.org/10.1038/leu.2013.129; PMid:23615556

50. Murakami N, Okuno Y, Yoshida K, Shiraishi Y, Nagae G et al. (2018). Integrated molecular profiling of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. 131(14): 1576—1586. https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-798157; PMid:29437595

51. Naumann N, Schwaab J, Metzgeroth G, Jawhar M, Haferlach C et al. (2015). Fusion of PDGFRB to MPRIP, CPSF6, and GOLGB1 in three patients with eosinophilia-associated myeloproliferative neoplasms. Genes Chromosomes Cancer. 54(12): 762–770. https://doi.org/10.1002/gcc.22287; PMid:26355392

52. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, Biondi A, Cantu Rajnoldi A et al. (1997). Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS). Blood. 89(10): 3534—3543.

53. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH et al. (2010). Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet. 42(9): 794—800.

54. Niemeyer CM. (2018). JMML genomics and decisions. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018(1): 307—312. https://doi.org/10.1182/asheducation-2018.1.307; PMid:30504325

55. Noel P, Mesa RA. (2013). Eosinophilic myeloid neoplasms. Curr Opin Hematol. 20(2): 157—162. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e32835d81bf; PMid:23385615

56. Reiter A, Gotlib J. (2017). Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood. 129(6): 704—714. https://doi.org/10.1182/blood-2016-10-695973; PMid:28028030

57. Romano MJ, Weber MD, Weisse ME et al. (2004). Pertussis pneumonia, hypoxemia, hyperleukocytosis, and pulmonary hypertension: improvement in oxygenation after a double volume exchange transfusion. Pediatrics. 114:e264—e266. https://doi.org/10.1542/peds.114.2.e264; PMid:15286267

58. Sakashita K. (2016). Juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): recent advances in molecular pathogenesis and treatment. Rinsho Ketsueki. 57(2): 137—146.

59. Savage N, George TI, Gotlib J. (2013). Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1: a review. Int J Lab Hematol. 35(5): 491—500. https://doi.org/10.1111/ijlh.12057; PMid:23489324

60. Singh KJ, Ahulwalia G. Sharma SK, Saxena R, Chaudhary VP, Anant M. (2001). Significance of hematological manifestations in patients with tuberculosis. J Asso Physicians Ind. 49: 788—794.

61. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. (2008). WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press: 439.

62. Valent P, Gleich GJ, Reiter A et al. (2012). Pathogenesis and classification of eosinophil disorders: a review of recent developments in the field. Expert Rev Hematol. 5(2): 157—176. https://doi.org/10.1586/ehm.11.81; PMid:22475285 PMCid:PMC3625626

63. Wang J, YinY, Wang X, PeiH et al. (2015). Ratio of monocytes to lymphocytes in peripheral blood in patients diagnosed with active tuberculosis. Braz J Infect Dis. 19(2): 125—131. https://doi.org/10.1016/j.bjid.2014.10.008; PMid:25529365

64. Yaranal PJ, Umashankar T, Harish SG. (2013). Hematological Profile in Pulmonary Tuberculosis. IJHRS. 2(1): 50—55.

65. Zanardo V, Savio V, Giacomin C, Rinaldi A, Marzari F, Chiarelli S. (2002). Relationship between neonatal leukemoid reaction and bronchopulmonary dysplasia in low-birth-weight infants: a cross-sectional study. Am J Perinatol. 19(7): 379—386. https://doi.org/10.1055/s-2002-35612; PMid:12442227

66. Zhang XY, Liu TF, Li CW, Li QH, Zhu XF. (2018). Pediatric myeloid neoplasms associated with eosinophilia and plateletderived growth factor receptor beta gene rearrangement: a case report and literature review. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 56(1): 34—38.