Modern Pediatrics. Ukraine. 7(111): 22-27. doi 10.15574/SP.2020.111.22
Абдужабарова З. М.¹, Камилова А. Т.^2
1Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников Республики Узбекистан, г. Ташкент
²Республиканский специализированный научно_практический центр педиатрии Республики Узбекистан, г. Ташкент

Для цитирования: Абдужабарова ЗМ, Камилова АТ. (2020). Значение генетических факторов в развитии целиакии у детей узбекской популяции. Современная педиатрия. Украина. 7(111): 22-27. doi 10.15574/SP.2020.111.22
Статья поступила в редакцию 05.08.2020 г., принята в печать 07.11.2020 г.

Результаты генетических исследований доказали связь целиакии с генами II класса главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с локусом DQ. Наличие специфических аллелей в локусе HLA-DQ является необходимым, но недостаточным для реализации фенотипа заболевания. В Узбекистане не изучено распределение HLA-маркеров у детей с целиакией, поэтому необходимо провести соответствующие исследования.
Цель — установить особенности распределения аллелей HLA II класса у детей узбекской популяции при целиакии.
Материалы и методы. Обследованы 54 ребенка узбекской популяции, больные целиакией, состоявшие на учете и получавшие стационарное лечение в Республиканском специализированном научно-практическом центре педиатрии Республики Узбекистан. Возраст обследованных детей составил от 1 до 14 лет, средний возраст — 7,3±1,9 года. В контрольную группу вошли 109 неродственных узбеков без иммунных заболеваний. Молекулярное типирование генов HLA ІІ класса определено методом полимеразой цепной реакции ДНК.
Результаты. В результате гентипирования у 48 (88,8%) из 54 обследованных обнаружены гаплотипы DQ2 и DQ8, ассоциированные с целиакией. DQ2 и DQ8 встречались соответственно у 19 (39,5%) и 7 (14,5%) детей. DQ2 обнаружены у 18 (37,5%) из 48 детей в положении транс, у 2 (4,1%) – в виде двух копий димеров DQ2, в 1 (2%) — в комбинации с DQ8. Только в 1 (2%) случае выявлено DQ8 в виде двух копий димеров DQ8. Частота встречаемости аллелей HLA-DRB1*07 и *13 была значительно выше, чем в контрольной группе. Максимальное значение относительного риска и критерий достоверности отмечены в аллели DQА1*0501, положительно ассоциируемой с целиакией (χ²=7,28, RR=2,03). Критерий достоверности и относительный риск отмечался у больных детей с аллелью DQB1*0201 (χ²=6,74, RR=1,97), ассоциирующейся с целиакией. Гаплотип DQA1*0501-DQB1*0201 обнаружен у 36 (75%) детей.
Выводы. Специфическая предрасположенность к целиакии у детей узбекской популяции ассоциируется с генами HLA-DQА1*0501, HLA-DQВ1*0201, HLA-DRВ1*07 и *13. Такие аллели, как DRВ1*15, DQА1*0102, DQВ1*0303 и *0502, оказывают протективное действие на развитие целиакии у детей узбекской популяции. Обнаруженная высокая частота носительства гаплотипа DRB1*13 — HLA-DQА1*0501 и DQB1*0201 (DQ2 тип) в узбеков (75%) требует более тщательного популяционно-генетического исследования узбекской популяции по генам HLA II класса DRB1-DQA1-DQB1.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования утвержден Локальным этическим комитетом указанного в работе учреждения. На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: целиакия, дети, генетика, HLA II класса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abujabarowa ZM. (2016, Mar-Apr). Immunogenetic profile of Uzbek children with сеliaс disease. European Science Review. Austria, Vienna: 3, 4: 34–36.

2. Caio G, Volta U, Sapone A, Leffler AD, Giorgio1 De R, Catassi C, Fasano A et al. (2019). Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Medicine. 17: 142. https://doi.org/10.1186/s12916-019-1380-z; PMid:31331324 PMCid:PMC6647104

3. Lindfors K, Ciacci C, Kurppa K, Knut E, Lundin A, Makharia KG, Mearin ML, Murray JA, Verdu EF, Kaukinen K. (2019). Coeliac disease. Nature reviews. Disease primers. 5: 3. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0054-z; PMid:30631077

4. Heel van DA, West J. (2006). Recent advances in coeliac disease. Recent advances in clinical practice. BMJ. 55 (7): 1037-1046. https://doi.org/10.1136/gut.2005.075119; PMid:16766754 PMCid:PMC1856316

5. Singh P, Arora A, Strand AT, Leffler AD, Catassi C, Green HP, Kelly PC, Ahuja V, Makharia KG. (2018, Jun). Global Prevalence of Celiac Disease: Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 16 (6): 823-836e2. Epub 2018 Mar 16. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2017.06.037; PMid:29551598

6. Silvestri DeA, Capittini C, Poddighe D, Valsecchi C, Marseglia G, Tagliacarne SC, Scotti V, Rebuffi C, Pasi A, Martinetti M, Tinelli C. (2018, Jan 17). HLA-DQ genetics in children with Celiac disease: A meta-analysis suggesting a two-step genetic screening procedure starting with HLA-DQ — chains. Pediatric Research. 83: 564-572. https://doi.org/10.1038/pr.2017.307; PMid:29244800

7. Poddighe D, Capittini C, Gaviglio I, Brambilla I, Marseglia GL. (2019). HLA-DQB1*02 allele in children with celiac disease: Potential usefulness for screening strategies. Int J Immunogenet:1-4. https://doi.org/10.1111/iji.12441; PMid:31187602

8. Holopainen P, Mustalahti K, Uimari P et al. (2001, May). Candidate gene regions and genetic heterogeneity in gluten sensitivity. BMJ. 48(5): 696-701. https://doi.org/10.1136/gut.48.5.696; PMid:11302971 PMCid:PMC1728294

9. Gatti S, Lionetti E, Balanzoni L, Verma AK, Galeazzi T, Gesuita R, Scattolo N, Cinquetti M, Fasano A, Catassi C. (2020, Mar). Increased Prevalence of Celiac Disease in School-age Children in Italy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 18 (3): 596-603. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.06.013; PMid:31220637

10. Karell K, Louka AS, Moodi e SJ, Ascher H, Clot F, Greco L, Ciclitira PJ, Sollid LM, Partanen J, European Genetics Cluster on Celiac Disease. (2003 Apr). HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac Disease. Hum Immunol. 64 (4): 469-477. https://doi.org/10.1016/S0198-8859(03)00027-2

11. Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. (2018). Глютеновая болезнь. Ланцет. 391: 70–81. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31796-8

12. Lopez-Vazquez A, Fuentes D, Rodrigo L et al. (2004). MHC class I region plays a role in the development of diverse clinical forms of celiac disease in a Saharawi population. Am J Gastroenterol. 99 (4): 662-667. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2004.04134.x PMid:15089899

13. Jeannin MP, Babron MC, Bourgey M, Louka AS, Clot F, Percopo S, Coto I, Hugot JP, Ascher H, Sollid LM, Greco L, Clerget-Darpoux F. (2004). HLA-DQ relative risks for coeliac disease in European populations: a study of the European genetics clusters on Coeliac Disease. Tissue Antigens. 63: 562-567. https://doi.org/10.1111/j.0001-2815.2004.00237.x; PMid:15140032

14. Martinez-Ojinaga E, Molina M, Polanco I, Urcelay E, Nunez C. (2018). HLA-DQ distribution and risk assessment of celiac disease in a Spanish center. Rev Esp Enferm Dig. https://doi.org/10.17235/reed.2018.5399/2017

15. Mazzilli MC, Ferrante P, Mariani P, Martone E, Petron-zelli F, Triglione P, Bonamico M. (1992). A study of Italian pediatric celiac disease patients confirms that the primary HLA association is to the DQ (alpha 1*0501, beta 1*0201) heterodimer. Hum Immunol. 33: 133-139. https://doi.org/10.1016/0198-8859(92)90064-T

16. Poddighe D, Turganbekova A, Baymukasheva D, Saduakas Z, Zhanzakova Z, Abdrakhmanova S. (2020). Genetic predisposition to celiac disease in Kazakhstan: Potential impact on the clinical practice in Central Asia. PLoS ONE. 15 (1): e0226546. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0226546; PMid:31895924 PMCid:PMC6939901

17. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A et al. (2013, Jan). The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 62 (1): 43-52. Epub 2012 Feb 16. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-301346; PMid:22345659 PMCid:PMC3440559

18. Абдужабарова ЗМ. (2011). Клинический полиморфизм, особенности генеологического анамнеза и фенотипа детей узбекской популяции с целиакией. Педиатрия, журнал им ГН Сперанского. 2: 33–37.

19. Абдужабарова ЗМ. (2015). Узбек популяциясида целиакияли болаларда II синф HLA узига хосликларининг учраши. Педиатрия. 3: 9–12.

20. Абдужабарова ЗМ, Камилова АТ. (2016). Иммуногенетический профиль детей с целиакией узбекской популяции. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 132 (8): 9–12.

21. Абдужабарова ЗМ. (2019). Генетические особенности распределения вариантов генов HLA II класса в зависимости от клинических фенотипов целиакии. International science project. 22: 16–19.

22. Абдужабарова ЗМ. (2019). Морфометрические аспекты рефрактерной целиакии у детей. Педиатрия. 3: 17–20.

23. Абдужабарова ЗМ. (2019). Морфометрические аспекты целиакии у детей. Тиббиётда янги кун. 1 (25): 56–59.

24. Ахмедова ШУ. (2005). Клинические, молекулярно-генетические и иммунологические особенности сахарного диабете типа 1 у детей узбекской популяции: Дис канд мед наук. Ташкент: 139.

25. Вохмянина НВ. (2010). Генетические аспекты целиакии: обзор. Мед генетика. Москва: 10: 3–8.

26. Нижевич АА, Щербаков ПЛ, Ахмадеева ЭН и др. (2010). Иммуногенетический анализ полиморфизма hla антигенов ii класса при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 1: 58–63.

27. Камилова АТ, Абдужабарова ЗМ. (2008). Целиакия в Азии, распространенность, клинические фенотипы. O'zbekiston tibbiyot jurnali. 1: 54–55.

28. Камилова АТ, Абдужабарова ЗМ, Исраилов РИ, Алиева НР. (2010). Целиакия у детей узбекской популяции: гистологические и морфометрические данные. Педиатрия, журнал им ГН Сперанского. 2: 54–59.

29. Касаткина ЕН. (2012). Клинико-лабораторная характеристика различных форм целиакии в зависимости от генетических маркеров заболевания. Автореф дис канд. мед. наук. Москва: 24: 7.

30. Куртанов ХА, Данилова АЛ, Яковлева АЕ, Cаввина АД, Максимова НР. (2015). Генетическое исследование больных целиакией на гены HLA II класса – DRB1, DQA1, DQB1. Вестник гематологии. XI (2): 44–48.

31. Линдфорс К, Чаччи С, Курппа К, Лундин КЕ, Махария ГК, Мирин МЛ, Мюррей ЮА, Верду ЕФ, Каукинен К. (2019). Целиакия. Nat Rev Dis Primers. 5: 3. https://doi.org/10.1038/s41572-018-0054-z; PMid:30631077

32. Poddighe D, Rebuffi C, De Silvestri A, Capittini C. (2020, Mar). Carrier frequency of HLA-DQB1*02 allele in patients affected with celiac disease: A systematic review assessing the potential rationale of a targeted allelic genotyping as a first-line screening. World J Gastroenterol. 26 (12): 1365-1381. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i12.1365; PMid:32256023 PMCid:PMC7109277

33. Поддиге Д, Рахимжанова М, Марченко Ю, Катасси С. (2019). Детская целиакия в Центральной и Восточной Азии: современные знания и распространенность. Медицина (Каунас). 55: E11.

34. Рузибакиева МР. (2007). Молекулярный полиморфизм субтипов HLAII класса у больных хроническим вирусным гепатитом с циррозом печени «С»-вирусной этиологии в узбекской популяции: Автореф дис канд мед наук. Ташкент: 20.

35. Рузыбакиев РМ, Прохорова РС, Яздовский БВ. (1998). Распространение генов HLA среди узбеков в сравнении с другими этническими группами. Узб биологич журн. Ташкент: 6: 49–54.