Modern Pediatrics. Ukraine. (2022). 5(125): 26-34. doi 10.15574/SP.2022.125.26
Абатуров А. Е., Твердохлиб И. В., Бабич В. Л., Русакова Е. А.
Днепровский государственный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Abaturov ОE, Tverdokhlib IV, Babych VL, Rusakova OO. (2022). The effect of choleretic therapy on the expression activity of microRNA-378f and the muscular layer of the gallbladder wall. Modern Pediatrics. Ukraine. 5(125): 26-34. doi 10.15574/SP.2022.125.26.
Статья поступила в редакцию 11.05.2022 г., принята в печать 03.09.2022 г.

Функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди у детей остаются актуальными через их значительный процент в структуре болезней билиарной системы. Одним из вариантов холеретической терапии является применение урсодезоксихолевой кислоты.
Цель — изучить эффективность холеретической терапии, а именно урсодезоксихолевой кислоты, у детей с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди на основании определения активности генерации микроРНК-378f и влияния на клетки мышечной оболочки стенки желчного пузыря.
Материалы и методы. Обследованы 70 детей с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди. Уровень экспрессии микроРНК-378f в сыворотке крови определяли метод полимеразной цепной реакции. Экспериментальная часть исследования проведена на 30 мышах. Ультраструктурный анализ проведен по стандартной схеме с помощью трансмиссионного электронного микроскопа.
Результаты. Наблюдалась позитивная динамика сократимости желчного пузыря и достоверное повышение уровня экспрессии микроРНК-378f в сыворотке крови у детей с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди после курса терапии урсодезоксихолевой кислоты (р<0,05). После влияния урсодезоксихолевой кислоты гистологически определялись митотические индексы лейомиоцитов стенки дна и тела желчного пузыря достоверно выше показателей интактных мышей (р˂0,01); значимый рост ядерной активности фибробластов за счет деконденсации хроматина и увеличения количества ядерных пор (р˂0,01); существенное достоверное увеличение количества интерстициальных клеток Кахаля в мышечной оболочке желчного пузыря мышей (р˂0,01).
Выводы. У детей с функциональными расстройствами желчного пузыря и сфинктера Одди при холеретической терапии под воздействием урсодезоксихолевой кислоты наблюдается повышение сниженной сократительной функции желчного пузыря и уровня экспрессии микроРНК-378f в сыворотке крови. Применение урсодезоксихолевой кислоты вызывает гиперплазию лейомиоцитов и их внутриклеточные ультраструктурные изменения, рост ядерной активности фибробластов и увеличения количества интерстициальных клеток Кахаля мышечной оболочки стенки желчного пузыря у экспериментальных животных. Данные морфологические изменения, достоверно, обусловливают повышение сократительной функции желчного пузыря.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом участвующего учреждения. На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей. Содержание экспериментальных животных осуществлено в соответствии с санитарно-гигиеническими нормами вивария указанного учреждения и проведено с разрешения комиссии по биомедицинской этике.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: дети, желчный пузырь, сфинктер Одди, функциональные расстройства, микроРНК-378f, холеретическая терапия, урсодезоксихолевая кислота.
ЛИТЕРАТУРА

1. Абатуров ОЄ, Бабич ВЛ. (2019). Прогнозування ефективності холеретичної терапії функціональних розладів жовчного міхура та сфінктера Одді в дітей. Здоров’я дитини. 7 (14): 12-20.

2. Абатуров ОЄ, Бабич ВЛ. (2021). Світ мікроРНК гепатобіліарної системи. Здоров’я дитини. 1 (16): 122-131.

3. Abaturov AE, Vysochyna IL, Babych VL, Dosenko VE. (2020). Regulation of microRNA expression level by choleretic therapy in functional disorders of the gallbladder and Оddi's sphincter in children. Wiadomości Lekarskie. 73 (1): 41-45. https://doi.org/10.36740/WLek202001107; PMid:32124804

4. Bartel DP. (2018). Metazoan MicroRNAs. Cell. 173: 20-51. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.006; PMid:29570994 PMCid:PMC6091663

5. Бєлоусова ОЮ, Волошина ЛГ, Ганзій ОБ, Бабаджанян ОМ, Слободянюк ОЛ. (2018). Досвід використання урсодеоксихолієвої кислоти в терапії біліарного сладжу в дітей. Здоровье ребенка. 13 (1): 41-49. https://doi.org/10.22141/2224-0551.13.0.2018.131177

6. Ding R, Wei J, Xu J. (2019) Gallbladder interstitial Cajal-like cells and gallbladder contractility in patients with cholelithiasis: a prospective study. Folia Histochem Cytobiol. 57 (2): 94-100. Epub 2019 Jun 25. https://doi.org/10.5603/FHC.a2019.0011; PMid:31237344

7. Drossman DA. (2016). Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Gastroenterology. 150 (6): 1262-1279. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.02.032; PMid:27144617

8. Efe C, Taşçilar K, Henriksson I, Lytvyak E, Alalkim F et al. (2019). Validation of Risk Scoring Systems in Ursodeoxycholic Acid-Treated Patients With Primary Biliary Cholangitis. American Journal of Gastroenterology. 114 (7): 1101-1108. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000290; PMid:31241547

9. European Association for the Study of the Liver (EASL). (2016). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J Hepatol. 65 (1): 146-181. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.03.005; PMid:27085810

10. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. (1986). European Treaty Series 123. Strasbourg, France: Council of Europe.

11. Gagan J, Dey BK, Layer R, Yan Z, Dutta A. (2011). MicroRNA-378 targets the myogenic repressor MyoR during myoblast differentiation. J Biol Chem. 286 (22): 19431-19438. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.219006; PMid:21471220 PMCid:PMC3103322

12. Харитонова ЛА. (2020). Место холеспазмолитиков в консервативной терапии заболеваний билиарного тракта у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 173 (1): 111-120. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-173-1-111-120

13. Kim DJ, Chung H, Ji SC et al. (2019). Ursodeoxycholic acid exerts hepatoprotective effects by regulating amino acid, flavonoid, and fatty acid metabolic pathways. Metabolomics. 15: 30. https://doi.org/10.1007/s11306-019-1494-5; PMid:30830474

14. Krist B, Florczyk U, Pietraszek-Gremplewicz K, Józkowicz A, Dulak J. (2015). The Role of miR-378a in Metabolism, Angiogenesis, and Muscle Biology. International Journal of Endocrinology. Article ID 281756: 13. https://doi.org/10.1155/2015/281756; PMid:26839547 PMCid:PMC4709675

15. Lavoie B, Balemba OB, Nelson MT, Ward SM, Mawe GM. (2007). Morphological and physiological evidence for interstitial cell of Cajal-like cells in the guinea pig gallbladder. J Physiol. 579 (2): 487-501. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2006.122861; PMid:17204499 PMCid:PMC2075389

16. Liddle RA. (1994). Regulation of cholecystokinin synthesis and secretion in rat intestine. J Nutr. 124 (48): 1308S-1314S. https://doi.org/10.1093/jn/124.suppl_8.1308S; PMid:8064378

17. López-Riera M, Conde I, Castell JV, Jover R. (2020). A Novel MicroRNA Signature for Cholestatic Drugs in Human Hepatocytes and Its Translation into Novel Circulating Biomarkers for Drug-Induced Liver Injury Patients. Toxicological Sciences. 2 (173): 229-243. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz138; PMid:31198949

18. Міністерство охорони здоров’я. (2013). Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення. Наказ Міністерства охорони здоров’я України №59 від 29.01.2013. Современная педиатрия. 4: 20-31.

19. МОЗ України. (2018). Щорічна доповідь про стан здоров’я населення, санітарно-епідемічну ситуацію та результати діяльності системи охорони здоров’я України, 2017 р. Український інститут стратегічних досліджень МОЗ України. Київ: МВЦ Медінформ: 458. https://doi.org/10.32471/umj.1680-3051.129.137062

20. Пархоменко ЛК, Страшок ЛА, Ісакова МЮ, Єщенко АВ, Хоменко МА, Павлова ОС, Кварацхелія ТМ. (2018). Удосконалення діагностики й лікування гепатобіліарної патології в підлітків з ожирінням. Здоровье ребенка. 13 (1): 58-62. https://doi.org/10.22141/2224-0551.13.0.2018.131180

21. Пирс Э. (1962). Гистохимия: Пер. с англ. Москва: Изд-во ин. Лит: 962.

22. Реброва ОЮ. (2006). Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва: МедиаСфера: 312.

23. Rockey DC. (2013). Translating an understanding of the pathogenesis of hepatic fibrosis to novel therapies. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 11: 224-231. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.01.005; PMid:23305825 PMCid:PMC4151461

24. Саркисов ДС, Перова ЮЛ. (1996). Микроскопическая техника. Москва: Медицина: 542.

25. Shanmugam H, Molina Molina E, Di Palo DM et al. (2020). Physical Activity Modulating Lipid Metabolism in Gallbladder Diseases. J Gastrointestin Liver Dis. 29 (1): 99-110. https://doi.org/10.15403/jgld-544; PMid:32176752 PMCid:PMC8114792

26. Simon DA, Friesen CA, Schurman JV, Colombo JM. (2020). Biliary Dyskinesia in Children and Adolescents: A Mini Review. FrontPediatr. 8: 122. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00122; PMid:32266192 PMCid:PMC7105807

27. Sun X, Liu K, Zhao Y, Zhang T. (2022). High miRNA-378 expression has high diagnostic values for pulmonary tuberculosis and predicts adverse outcomes. BMC molecular and cell biology. 23 (1): 14. https://doi.org/10.1186/s12860-022-00413-w; PMid:35305574 PMCid:PMC8934448

28. Верховна Рада України. (2006). Про захист тварин від жорстокого поводження. Закон України. URL: http://zakon1.rada.gov.ua/laws/show/3447-15.

29. Волосовец ОП, Зубаренко ОВ, Кривопустов СП та ін. (2017). Педіатрія (гастроентерологія та патологія раннього віку): навч. посібник. Одеса: Друкарський дім, Друк Південь: 165-180.

30. Wang H, Song Y, Wu Y, Kumar V, Mahato RI, Su Q. (2021). Activation of dsRNA-Dependent Protein Kinase R by miR-378 Sustains Metabolic Inflammation in Hepatic Insulin Resistance. Diabetes. 70 (3): 710-719. https://doi.org/10.2337/db20-0181; PMid:33419758 PMCid:PMC7897349

31. Wasik U, Kempinska-Podhorodecka A, Bogdanos DP et al. (2020). Enhanced expression of miR-21 and miR-150 is a feature of anti-mitochondrial antibody-negative primary biliary cholangitis. Mol Med. 26: 8. https://doi.org/10.1186/s10020-019-0130-1; PMid:31948396 PMCid:PMC6966805