Modern Pediatrics. Ukraine. (2022). 7(127): 102-110. doi 10.15574/SP.2022.127.102
Дорош О. И.^1,2, Бодак К. И.¹, Макух Г. В.³, Цимбалюк-Волошин И. П.¹, Мих А. Н.¹, Середич Л. П.^1
1КНП ЛОС «Западноукраинский специализированный детский медицинский центр», г. Львов, Украина
²Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Украина
³ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», г. Львов

Для цитирования: Dorosh OI, Bodak KhI, Makukh HW, Tsymbalyuk-Voloshyn IP, Mykh AM, Seredych LP. (2022). Significance of molecular and genetic research in hypochromic microcytic anemia refractory to ferrotherapy in the diagnosis of erythropoietic protoporphyria. Modern Pediatrics. Ukraine. 7(127): 102-110. doi 10.15574/SP.2022.127.102.
Статья поступила в редакцию 03.09.2022 г., принята в печать 15.11.2022 г.

Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) является редким наследственным заболеванием, зарегистрированным во всем мире, однако существуют региональные различия в его эпидемиологии. Болезнь вызывается частичным дефицитом феррохелатазы, которая является последним ферментом пути биосинтеза гема. При типичной ЭПП светочувствительность появляется уже после первого пребывания в раннем детстве на солнце У 20-60% пациентов с ЭПП наблюдается микроцитарная анемия, которую ошибочно первично диагностируют как железодефицитную анемию, и назначают железосодержащие лекарства.
Цель — представить клинический случай рефрактерной к препаратам железа гипохромной микроцитарной анемии у четырехмесячного мальчика для улучшения диагностики ЭПП.
Клинический случай. Описана болезнь у четырехмесячного мальчика, которая дебютировала с рефрактерной к применению препаратов железа гипохромной микроцитарной анемии. В мазке периферической крови обнаружены мишеневидные эритроциты. Показатели обмена железа были в норме, наблюдалось незначительное увеличение селезенки. Акцент в публикации сделан на дифференциальной диагностике, профилактических мероприятиях и современном патогенетическом лечении по новейшим подходам, нацеленным на решение основных дефектов на молекулярном или клеточном уровне, с перспективой на значительное улучшение результатов лечения этого орфанного заболевания. Верификация заболевания проведена с помощью секвенирования генома, выявлена гетерозиготная патогенная мутация FECH c.315-48T>C, характерная для ЭПП, которую ребенок получил от отца.
Опыт лечения рефрактерной к препаратам железа гипохромной микроцитарной анемии у четырехмесячного мальчика дал основания с дифференциально-диагностической целью расширить спектр обследований, включая электрофорез гемоглобина и применение молекулярно-генетических исследований. Сообщение о приведенном клиническом случае будет иметь информационную ценность для семейных врачей, педиатров, гематологов и широкого круга специалистов.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. На проведение исследований получено информированное согласие родителей ребенка.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: эритропоэтическая протопорфирия, микроцитарная гипохромная анемия, генетическое заболевание, дети.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anstey AV. (2022). Systemic photoprotection with alpha-tocopherol (vitamin E) and beta-carotene. Clin Exp Dermatol. 27: 170-176. https://doi.org/10.1046/j.1365-2230.2002.01040.x; PMid:12072001

2. Balwani M, Bonkovsky HL, Belongie KJ, Anderson KE, Takahashi F et al. (2020). Erythropoietic Protoporphyria: Phase 2 Clinical Trial Results Evaluating the Safety and Effectiveness of Dersimelagon (MT-7117), an Oral MC1R Agonist. Blood. 136 (1): 51. https://doi.org/10.1182/blood-2020-142467

3. Balwani M. (2019). Erythropoietic Protoporphyria and X-Linked Protoporphyria: pathophysiology, genetics, clinical manifestations, and management. Mol Genet Metab. 128 (3): 298-303. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2019.01.020; PMid:30704898 PMCid:PMC6656624

4. Bentley DP, Meek EM. (2013). Clinical and biochemical improvement following low-dose intravenous iron therapy in a patient with erythropoietic protoporphyria. Br J Haematol. 163: 289-291. https://doi.org/10.1111/bjh.12485; PMid:23895304 PMCid:PMC4153882

5. Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI. (2015). Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria. Br J Dermatol. 172: 1601-1612. https://doi.org/10.1111/bjd.13598; PMid:25494545

6. Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL. (2017). Porphyria. N Engl J Med. 377 (9): 862-872. https://doi.org/10.1056/NEJMra1608634; PMid:28854095

7. Brancaleoni V, Granata F, Missineo P, Fustinoni S, Graziadei G, Di Pierro E. (2018). Digital PCR (dPCR) analysis reveals that the homozygous c.315-48T>C variant in the FECH gene might cause erythropoietic protoporphyria (EPP). Mol Genet Metab. 124 (4): 287-296. Epub 2018 Jun 13. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.06.005; PMid:29941360

8. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, Zhu Z, Feng YA, Naik H et al. (2021). Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med. 23 (1): 140-148. https://doi.org/10.1038/s41436-020-00951-8; PMid:32873934 PMCid:PMC7796935

9. Erwin AL, Balwani М. (2021). Porphyrias in the Age of Targeted Therapies. Diagnostics (Basel). 11 (10): 1795. https://doi.org/10.3390/diagnostics11101795; PMid:34679493 PMCid:PMC8534485

10. Farrag MS, Kučerová J, Šlachtová L, Šeda O, Šperl J, Martásek P. (2015). A Novel Mutation in the FECH Gene in a Czech Family with Erythropoietic Protoporphyria and a Population Study of IVS3-48C Variant Contributing to the Disease. Folia Biol (Praha). 61 (6): 227-232.

11. Graziadei G, Duca L, Granata F, De Luca G, De Giovanni A, Brancaleoni V, Nava I, Di Pierro E. (2022). Microcytosis in Erythropoietic Protoporphyria. Front Physiol. 13: 841050. eCollection 2022. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.841050; PMid:35309058 PMCid:PMC8928159

12. Heerfordt IM, Lerche CM, Wulf HC. (2022). Cimetidine for erythropoietic protoporphyria. Photodiagnosis Photodyn Ther. 38: 102793. https://doi.org/10.1016/j.pdpdt.2022.102793; PMid:35245673

13. Holme SA, Anstey AV, Finlay AY, Elder GH, Badminton MN. (2006). Erythropoietic protoporphyria in the U.K.: clinical features and effect on quality of life. Br J Dermatol. 155: 574-581. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2006.07472.x; PMid:16911284

14. Holme SA, Whatley SD, Roberts AG, Anstey AV, Elder GH, Ead RD, Stewart MF et al. (2009). Seasonal palmar keratoderma in erythropoietic protoporphyria indicates autosomal recessive inheritance. J Invest Dermatol. 129: 599-605. https://doi.org/10.1038/jid.2008.272; PMid:18787536

15. Holme SA, Worwood M, Anstey AV, Elder GH, Badminton MN. (2007). Erythropoiesis and iron metabolism in dominant erythropoietic protoporphyria. Blood. 110: 4108-4110. https://doi.org/10.1182/blood-2007-04-088120; PMid:17804693

16. Kieke MC, Klemm J, Tondin AR, Alencar V, Johnson N, Driver AM, Lentz T, Fischer GJ, Caporale DA, Drury LJ. (2019). Characterization of a novel pathogenic variant in the FECH gene associated with erythropoietic protoporphyria. Mol Genet Metab Rep. 20: 100481. https://doi.org/10.1016/j.ymgmr.2019.100481; PMid:31304091 PMCid:PMC6599883

17. Lala SM, Naik H, Balwani M. (2018). Diagnostic Delay in Erythropoietic Protoporphyria. J Pediatr. 202: 320-323.e2. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.06.001; PMid:30041937 PMCid:PMC6203604

18. Landefeld C, Kentouche K, Gruhn B, Stauch T, Rossler S, Schuppan D, Whatley SD, Beck JF, Stolzel U. (2016). X-linked protoporphyria: Iron supplementation improves protoporphyrin overload, liver damage and anaemia. Br J Haematol. 173: 482-484. https://doi.org/10.1111/bjh.13612; PMid:26193873

19. Landis-Piwowar K, Landis J, Keila P. (2015). The complete blood count and peripheral blood smear evaluation. In Clinical laboratory hematology. 3rd ed. New Jersey: Pearson: 154-177.

20. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, Bonkovsky HL, Anstey AV et al. (2015). Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl J Med. 373 (1): 48-59. ULR: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1411481. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411481; PMid:26132941 PMCid:PMC4780255

21. Lecha M, Puy H, Deybach JC. (2009). Erythropoietic protoporphyria. Orphanet J Rare Dis. 4: 19. https://doi.org/10.1186/1750-1172-4-19; PMid:19744342 PMCid:PMC2747912

22. Li C, Di Pierro E, Brancaleoni V, Cappellini MD, Steensma DP. (2009). A novel large deletion and three polymorphisms in the FECH gene associated with erythropoietic protoporphyria. Clin Chem Lab Med. 47 (1): 44-46. https://doi.org/10.1515/CCLM.2009.010

23. Liu ZH, Shen H. (2022). Erythropoietic Protoporphyria. J Cutan Med Surg. 26 (3): 314. https://doi.org/10.1177/12034754211016295; PMid:33945342

24. Minder EI, Schneider-Yin X, Steurer J, Bachmann LM. (2009). A systematic review of treatment options for dermal photosensitivity in erythropoietic protoporphyria. Cell Mol Biol. 55: 84-97.

25. Minder EI. (2010). Afamelanotide, an agonistic analog of alpha-melanocyte-stimulating hormone, in dermal phototoxicity of erythropoietic protoporphyria. Expert Opin Investig Drugs. 19: 1591-1602. https://doi.org/10.1517/13543784.2010.535515; PMid:21073357

26. Mizawa M, Makino T, Nakano H, Sawamura D, Shimizu T. (2019). Erythropoietic Protoporphyria in a Japanese Population. Acta Derm Venereol. 99 (7): 634-639. https://doi.org/10.2340/00015555-3184; PMid:30938825

27. Oustric V, Manceau H, Ducamp S, Soaid R, Karim Z, Schmitt C et al. (2014). Antisense oligonucleotide-based therapy in human erythropoietic protoporphyria. Am J Hum Genet. 94 (4): 611-617. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.02.010; PMid:24680888 PMCid:PMC3980518

28. Rand EB, Bunin N, Cochran W, Ruchelli E, Olthoff KM, Bloomer JR. (2006). Sequential liver and bone marrow transplantation for treatment of erythropoietic protoporphyria. Pediatrics. 118: e1896-e1899. https://doi.org/10.1542/peds.2006-0833; PMid:17074841

29. Rodak BF, Carr JH. (2017). Variations in shape and distribution of erythrocytes. In Clinical hematology atlas. 5th ed. St. Louis, Missouri: Elsevier Inc: 93-106.

30. Sarda R, Soneja M. (2020). Erythropoietic protoporphyria: Delayed presentation with decompensated liver disease. Indian J Med Res. 152 (1): S6-S7. https://doi.org/10.4103/ijmr.IJMR_2254_19; PMid:35345089 PMCid:PMC8257190

31. Singal AK, Parker C, Bowden C, Thapar M, Liu L, McGuire BM. (2014). Liver transplantation in the management of porphyria. Hepatology. 60: 1082-1089. https://doi.org/10.1002/hep.27086; PMid:24700519 PMCid:PMC4498564

32. Snast I, Kaftory R, Sherman S, Edel Y, Hodak E, Levi A, Lapidoth M. (2020). Acquired erythropoietic protoporphyria: A systematic review of the literature. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 36 (1): 29-33. https://doi.org/10.1111/phpp.12501; PMid:31374130

33. Thunell S, Harper P, Brun A. (2000). Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. IV. Pathophysiology of erythyropoietic protoporphyria — diagnosis, care and monitoring of the patient. Scand J Clin Lab Invest. 60: 581-604. https://doi.org/10.1080/003655100448310; PMid:11202048

34. Wahlin S, Harper P. (2010). The role for BMT in erythropoietic protoporphyria. Bone Marrow Transplant. 45: 393-394. https://doi.org/10.1038/bmt.2009.132; PMid:19525986

35. Wensink D, Wagenmakers MAEM, Langendonk JG. (2021). Afamelanotide for prevention of phototoxicity in erythropoietic protoporphyria. Expert Rev Clin Pharmacol. 14 (2): 151-160. https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1879638; PMid:33507118

36. Whitman JC, Paw BH, Chung J. (2018). The role of ClpX in erythropoietic protoporphyria. Hematol Transfus Cell Ther. 40 (2): 182-188. https://doi.org/10.1016/j.htct.2018.03.001; PMid:30057992 PMCid:PMC6001922

37. Yasuda M, Chen B, Desnick DJ. (2019). Recent Advances on Porphyria Genetics: Inheritance, Penetrance & Molecular Heterogeneity, Including New Modifying/Causative Genes. Mol Genet Metab. 128 (3): 320-331. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.11.012; PMid:30594473 PMCid:PMC6542720