Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 5(133): 17-23. doi 10.15574/SP.2023.133.17
Нікуліна А.
Дніпровський державний медичний університет, Україна

Для цитування: Nikulina A. (2023). Significance of the rs754635 variant of the cholecystokinin gene in the development of obesity in children. Modern Pediatrics. Ukraine. 5(133): 17-23. doi 10.15574/SP.2023.133.17.
Стаття надійшла до редакції 06.06.2023 р., прийнята до друку 06.09.2023 р.

На сьогодні не доведено впливу однонуклеотидних варіантів (single nucleotide variants – SNV) гена холецистокініну (cholecystokinin – CCK) на ймовірність розвитку ожиріння з метаболічними розладами в дітей.
Мета – вивчити асоціації SNV гена ССK для прогнозу ймовірності ожиріння та персоналізації траєкторії розвитку різних метаболічних розладів, пов’язаних з ожирінням у дітей.
Матеріали та методи. Обстежено 252 дитини віком 6-18 років з ожирінням. Основну групу (n=152) становили діти з метаболічно нездоровим ожирінням (metabolically unhealthy obesity – МUО). Контрольну групу (n=100) – діти з метаболічно здоровим ожирінням (metabolically healthy obesity – МHО). Проведено повногеномне секвенування («CeGat», Німеччина) у 31 дитини основної та 21 дитини контрольної групи. Рівень інтерлейкіну-1β у сироватці крові визначено методом імунохемілюмінесцентного аналізу, інтерлейкіну-6 – методом імуноферментного аналізу, «Synevo», Україна.
Результати. G-алель SNV rs754635 гена CCK вірогідно частіше зустрічався в дітей як з MHO (t=10,93; p<0,05), так і з MUO (t=12,96; p<0,05) порівняно зі здоровими особами. G-алель SNV rs754635 гена CCK асоціювався з базальною гіперглікемією (r=0,44) і порушенням толерантності до вуглеводів (r=0,33) при фенотипі MHO та з індексом атерогенності ліпідного спектра (r=0,40) і обернено пропорційно корелював із рівнем ліпопротеїнів високої щільності (r=-0,58) у дітей з фенотипом МUO, р<0,05.
Висновки. Алель G SNV rs754635 гена CCK асоціюється з ожирінням і розвитком метаболічних порушень.
Дослідження проведено відповідно до принципів Гельсінської декларації. Протокол дослідження затверджено місцевим комітетом із питань етики зазначеної в роботі установи. На проведення дослідження отримано інформовану згоду батьків або осіб, які їх замінюють.
Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів.
Ключові слова: холецистокінін, аналіз варіантів однонуклеотидного гена, діти, метаболічно нездорове ожиріння, метаболічно здорове ожиріння.

ЛІТЕРАТУРА

1. Abaturov A, Nikulina A. (2019). Genotype C/C 13910 of the Lactase Gene as a Risk Factor for the Formation of Insulin-Resistant Obesity in Children. Acta Medica (Hradec Kralove). 62 (4): 150-155. https://doi.org/10.14712/18059694.2020.4; PMid:32036847

2. Abaturov A, Nikulina A. (2021). Obesity in Children with Leptin Receptor Gene Polymorphisms. Acta Medica (Hradec Kralove). 64 (3): 158-164. https://doi.org/10.14712/18059694.2021.27; PMid:34779381

3. Alberti KG, Zimmet P, Kaufman F et al. (2007). The metabolic syndrome in children and adolescents – an IDF consensus report. Pediatr Diabetes. 8 (5): 299-306. https://doi.org/10.1111/j.1399-5448.2007.00271.x; PMid:17850473

4. Breen DM, Yue JT, Rasmussen BA et al. (2011, Dec). Duodenal PKC-δ and cholecystokinin signaling axis regulates glucose production. Diabetes. 60 (12): 3148-3153. https://doi.org/10.2337/db11-0852; PMid:21984583 PMCid:PMC3219935

5. Cawthon CR, de La Serre CB. (2021, Apr). The critical role of CCK in the regulation of food intake and diet-induced obesity. Peptides. 138: 170492. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2020.170492; PMid:33422646

6. Chauhan W, Fatma R, Wahab A et al. (2022). Cataloging the potential SNPs (single nucleotide polymorphisms) associated with quantitative traits, viz. BMI (body mass index), IQ (intelligence quotient) and BP (blood pressure): an updated review. Egyptian J Med Hum Gen. 23: 57. https://doi.org/10.1186/s43042-022-00266-0

7. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK et al. (2009, Aug). Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network. Cell Metab. 10 (2): 99-109. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2009.07.005; PMid:19656488

8. Deelen P, Bonder MJ, van der Velde KJ et al. (2014). Genotype harmonizer: automatic strand alignment and format conversion for genotype data integration. BMC Res Notes. 7: 901. https://doi.org/10.1186/1756-0500-7-901; PMid:25495213 PMCid:PMC4307387

9. Deignan JL, Chung WK, Kearney HM et al. (2019). Points to consider in the reevaluation and reanalysis of genomic test results: a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 21 (6): 1267-1270. https://doi.org/10.1038/s41436-019-0478-1; PMid:31015575 PMCid:PMC6559819

10. Demenis C, McLaughlin J, Smith CP. (2017, Sep 1). Sulfated Cholecystokinin-8 Promotes CD36-Mediated Fatty Acid Uptake into Primary Mouse Duodenal Enterocytes. Front Physiol. 8: 660. https://doi.org/10.3389/fphys.2017.00660; PMid:28919867 PMCid:PMC5586203

11. Desai AJ, Dong M, Langlais BT et al. (2017, Aug). Cholecystokinin responsiveness varies across the population dependent on metabolic phenotype. Am J Clin Nutr. 106 (2): 447-456. https://doi.org/10.3945/ajcn.117.156943; PMid:28592602 PMCid:PMC5525122

12. Draznin B, Aroda VR, Bakris G et al. (2022). American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic targets: Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. Diabetes Care. 45 (1): 83-96. https://doi.org/10.2337/dc22-S006; PMid:34964868

13. Elkins C, Fruh Sh, Jones L et al. (2019). Clinical Practice Recommendations for Pediatric Dyslipidemia. Journal of Pediatric Health Care. 33 (4): 494-504. https://doi.org/10.1016/j.pedhc.2019.02.009; PMid:31227123

14. Flynn JT, Kaelber DC, Baker-Smith CM et al. (2017, Sep). Subcommittee on screening and management of high blood pressure in children. Clinical Practice Guideline for Screening and Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics. 140 (3): e20171904. https://doi.org/10.1542/peds.2017-1904; PMid:28827377

15. Gibbs J, Young RC, Smith GP. (1973, Oct 12). Cholecystokinin elicits satiety in rats with open gastric fistulas. Nature. 245 (5424): 323-325. https://doi.org/10.1038/245323a0; PMid:4586439

16. Graff M, Scott RA, Justice AE et al. (2017). Genome-wide physical activity interactions in adiposity – A meta-analysis of 200,452 adults [published correction appears in PLoS Genet. 2017 Aug 23; 13 (8): e1006972]. PLoS Genet. 13 (4): e1006528.

17. Gunning AC, Fryer V, Fasham J et al. (2021, Aug). Assessing performance of pathogenicity predictors using clinically relevant variant datasets. J Med Genet. 58 (8): 547-555. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-107003; PMid:32843488 PMCid:PMC8327323

18. Hongshan J, Rong L, Shou-Wei D et al. (2014). Skewer: a fast and accurate adapter trimmer for next-generation sequencing paired-end reads. In BMC Bioinformatics. 15: 182. https://doi.org/10.1186/1471-2105-15-182; PMid:24925680 PMCid:PMC4074385

19. Ivy AC, Oldberg E. (1928). Hormone mechanism for gallbladder contraction and evacuation. Am J Physiol. 86: 599-613. https://doi.org/10.1152/ajplegacy.1928.86.3.599

20. Kim HT, Desouza AH, Umhoefer H et al. (2022, May). Cholecystokinin attenuates β-cell apoptosis in both mouse and human islets. Transl Res. 243: 1-13. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2021.10.005; PMid:34740874 PMCid:PMC9504967

21. King A, Yang Q, Huesman S et al. (2015, Nov 1). Lipid transport in cholecystokinin knockout mice. Physiol Behav. 151: 198-206. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2015.07.009; PMid:26171590 PMCid:PMC4587287

22. Koefoed P, Woldbye DP, Hansen TO et al. (2010, Apr). Gene variations in the cholecystokinin system in patients with panic disorder. Psychiatr Genet. 20 (2): 59-64. https://doi.org/10.1097/YPG.0b013e32833511a8; PMid:20023595

23. Kuntz E, Pinget M, Damgé P. (2004, Nov 10). Cholecystokinin octapeptide: a potential growth factor for pancreatic beta cells in diabetic rats. JOP. 5 (6): 464-475. PMID: 15536283.

24. Lavine JA, Kibbe CR, Baan M et al. (2015, Nov 15). Cholecystokinin expression in the β-cell leads to increased β-cell area in aged mice and protects from streptozotocin-induced diabetes and apoptosis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 309 (10): E819-28. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00159.2015; PMid:26394663 PMCid:PMC4652070

25. Li H, Durbin R. (2009). Fast and accurate short read alignment with Burrows‐Wheeler transform. Bioinformatics. 25 (14): 1754-1760. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp324; PMid:19451168 PMCid:PMC2705234

26. Little J, Higgins JP, Ioannidis JP et al. (2009, Nov). STrengthening the REporting of Genetic Association Studies. STrengthening the REporting of Genetic Association Studies (STREGA): An Extension of the STROBE Statement. Genet Epidemiol. 33 (7): 581-598. https://doi.org/10.1002/gepi.20410; PMid:19278015

27. Livesey BJ, Marsh JA. (2020, Jul). Using deep mutational scanning to benchmark variant effect predictors and identify disease mutations. Mol Syst Biol. 16 (7): e9380. https://doi.org/10.15252/msb.20199380; PMid:32627955 PMCid:PMC7336272

28. Mahmood K, Jung CH, Philip G et al. (2017, May 16). Variant effect prediction tools assessed using independent, functional assay-based datasets: implications for discovery and diagnostics. Hum Genomics. 11 (1): 10. https://doi.org/10.1186/s40246-017-0104-8; PMid:28511696 PMCid:PMC5433009

29. Mesgari-Abbasi M, Abbasalizad Farhangi M. (2020, Jan-Mar). Serum concentrations of cholecystokinin, peptide YY, ghrelin and high sensitive C-reactive protein in association with metabolic syndrome ingredients in obese individuals. Acta Endocrinol (Buchar). 16 (1): 37-42. https://doi.org/10.4183/aeb.2020.37; PMid:32685036 PMCid:PMC7363996

30. Miller LJ, Harikumar KG, Wootten D et al. (2021, Jun 2). Roles of Cholecystokinin in the Nutritional Continuum. Physiology and Potential Therapeutics. Front Endocrinol (Lausanne). 12: 684656. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.684656; PMid:34149622 PMCid:PMC8206557

31. Miyasaka K, Takiguchi S, Funakoshi A. (2007). Cholecystokinin 1A receptor polymorphisms. Curr Top Med Chem. 7 (12): 1205-1210. https://doi.org/10.2174/156802607780960465; PMid:17584142

32. Mose LE, Wilkerson MD, Hayes DN et al. (2014). ABRA: improved coding indel detection via assembly-based realignment. Bioinformatics. 30 (19): 2813-2815. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu376; PMid:24907369 PMCid:PMC4173014

33. Onis M, Onyango AW, Borghi E, Siyam A, Nishida C, Siekmann J. (2007). The WHO reference for children aged 5-19 years is: de Onis M, Onyango A.W., Borghi E., Siyam A., Nishida C., Siekmann J. Development of a WHO growth reference for school-aged children and adolescents. Bulletin of the World Health Organization. 85: 660-667. URL: http://www.who.int/growthref/growthref_who_bull/en/index.html. Accessed 18 May 2023. https://doi.org/10.2471/BLT.07.043497; PMid:18026621 PMCid:PMC2636412

34. Pathak V, Flatt PR, Irwin N. (2018, Feb). Cholecystokinin (CCK) and related adjunct peptide therapies for the treatment of obesity and type 2 diabetes. Peptides. 100: 229-235. https://doi.org/10.1016/j.peptides.2017.09.007; PMid:29412823

35. Peplies J, Börnhorst C, Günther K et al. (2016, Sep 2). IDEFICS consortium. Longitudinal associations of lifestyle factors and weight status with insulin resistance (HOMA-IR) in preadolescent children: the large prospective cohort study IDEFICS. Int J Behav Nutr Phys Act. 13 (1): 97. https://doi.org/10.1186/s12966-016-0424-4; PMid:27590045 PMCid:PMC5009569

36. Phung HM, Jang D, Trinh TA et al. (2022, Jul). Regulation of appetite-related neuropeptides by Panax ginseng: A novel approach for obesity treatment. J Ginseng Res. 46 (4): 609-619. https://doi.org/10.1016/j.jgr.2022.03.007; PMid:35818423 PMCid:PMC9270656

37. Plaza A, Merino B, Cano V et al. (2018, Mar). Cholecystokinin is involved in triglyceride fatty acid uptake by rat adipose tissue. J Endocrinol. 236 (3): 137-150. https://doi.org/10.1530/JOE-17-0580; PMid:29339381

38. RefSeq. (2023). NCBI Reference Sequence Database. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.govrefseq. Accessed 18 May 2023.

39. Rehfeld JF. (2017, Apr 13). Cholecystokinin-From Local Gut Hormone to Ubiquitous Messenger. Front Endocrinol (Lausanne). 8: 47. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00047; PMid:28450850 PMCid:PMC5389988

40. Rehfeld JF. (2021, Mar). Cholecystokinin and the hormone concept. Endocr Connect. 10 (3): R139-R150. https://doi.org/10.1530/EC-21-0025; PMid:33640870 PMCid:PMC8052576

41. Rehfeld JF. (2021, Sep 17). Cholecystokinin and Panic Disorder: Reflections on the History and Some Unsolved Questions. Molecules. 26 (18): 5657. https://doi.org/10.3390/molecules26185657; PMid:34577128 PMCid:PMC8469898

42. Richards S, Aziz N, Bale S et al. (2015, May). ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 17 (5): 405-424. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30; PMid:25741868 PMCid:PMC4544753

43. Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L et al. (2017, Jan). Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY (3-36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiol Rev. 97 (1): 411-463. Erratum in: Physiol Rev. 2017 Jul 1; 97 (3): 1229. https://doi.org/10.1152/physrev.00031.2014; PMid:28003328 PMCid:PMC6151490

44. Zhou L, Yang H, Lin X et al. (2012). Cholecystokinin elevates mouse plasma lipids. PLoS One. 7 (12): e51011. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051011; PMid:23300532 PMCid:PMC3533889

45. Zhou L, Yang H, Okoro EU et al. (2014, May 9). Up-regulation of cholesterol absorption is a mechanism for cholecystokinin-induced hypercholesterolemia. J Biol Chem. 289 (19): 12989-12999. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.534388; PMid:24692543 PMCid:PMC4036314