Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 6(134): 98-104. doi 10.15574/SP.2023.134.98
Дитятковский В. А.
Днепровский государственный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Dytiatkovskyi VO. (2023). Association of bronchial asthma phenotypes in children with single-nucleotide variants of filaggrin, thymic stromal lymphopoietin and orsomucoid-1-like protein 3 genes. Modern Pediatrics. Ukraine. 6(134): 98-104. doi 10.15574/SP.2023.134.98.
Статья поступила в редакцию 22.07.2023 г., принята в печать 10.10.2023 г.

Бронхиальная астма (БА) представляет собой самую тяжелую форму атопического марша (АМ) у детей, в который также входят атопический дерматит (АД), аллергический ринит и риноконъюнктивит (АР/АРК). АМ может клинически манифестировать моноорганными фенотипами АД, АР/АРК и БА или полиорганными фенотипами АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+АР/АК+БА. Важными факторами развития АМ у детей являются однонуклеотидные варианты (SNV) генов: rs_7927894 филлагрина (FLG), rs_11466749 тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) и rs_7216389 орсомукоид-1-подобного белка 3 (ORMDL3).
Цель – изучить роль различных вариантов rs_7927894 FLG, rs_11466749 TSLP и rs_7216389 ORMDL3 в рисках развития фенотипов АМ – БА, БА+АР/АРК и АД+АР/АРК+БА.
Материалы и методы. В исследование привлечены 121 ребенок основной и 105 – контрольной группы в возрасте от 3 до 18 лет. Когорты основной группы: БА – 23 ребенка, БА+АР/АРК – 72 ребенка, АД+АР/АРК+БА – 26 детей. Контрольную группу составили 105 детей без нозологии А.М. Всем детям сделано генотипирование методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на SNV C/T, C/C T/T rs_7927894 FLG, A/A, A/G, G/G rs_11466749 TSLP и C/C, C/T, T/T rs_7216389 ORMDL3. Для статистической обработки полученных результатов применены методы вариационной статистики с порогом достоверности на уровне p<0,05, тенденции к достоверности – p=0,05-0,1.
Результаты. АД+АР/АРК+БА относительно БА+АР/АРК: A/G rs_11466749 — снижает риск, r=0,204, отношение шансов (ОШ)=0,28 (0,08-1,0, p<0,05); Т/Т rs_7216389 – снижает риск, r=0,172, ОШ=0,40 (0,13-1,17, p=0,09). АД+АР/АРК+БА относительно БА: A/A rs_11466749 – повышает риск, r=0,259, ОШ=3,06 (0,9-10,4, p=0,07), A/G rs_11466749 — снижает риск, r=0,320, ОШ=0,20 (0,05-0,88, p<0,05).
Выводы. SNV C/T rs_7927894 FLG, A/A rs_11466749 TSLP и T/T rs_7216389 ORMDL3 ассоциированы и повышают риск развития фенотипа БА+АР/АРК в 1,87,1,84 и 3,34 раза, а C/C rs_и 7216389 А/G rs_11466749 TSLP снижают его до 0,42 и 0,56 раза. SNV C/T rs_7927894 FLG и A/A rs_11466749 TSLP ассоциированы и повышают риск развития полного фенотипа АМ АД+АР/АРК+БА в 3,34 и 3,27 раза, а С/С rs_7927894 FLG и A/G rs_11466749 TSLP ассоциированы и снижают его до 0,45 и 0,15 раза. SNV A/A rs_11466749 TSLP ассоциирован с повышенным риском развития АД+АР/АРК+БА относительно БА до 3,06 раза, а SNV A/G rs_11466749 TSLP — ассоциирован и снижает его до 0,20 раза. SNV A/G rs_11466749 TSLP и T/T rs_7216389 ORMDL3 ассоциированы и снижают риск развития фенотипа АД+АР/АРК+БА относительно БА+АР/АРК до 0,28 и 0,40 раза соответственно.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования утвержден Локальным этическим комитетом указанного в работе учреждения. На проведение исследования получено информированное согласие родителей, детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: атопический марш, дети, бронхиальная астма, полиорганный фенотип, моноорганный фенотип, однонуклеотидные варианты.

ЛИТЕРАТУРА

1. Acevedo N, Reinius LE, Greco D, Gref A, Orsmark-Pietras C, Persson H et al. (2015, Feb 1). Risk of childhood asthma is associated with CpG-site polymorphisms, regional DNA methylation and mRNA levels at the GSDMB/ORMDL3 locus. Hum Mol Genet. 24 (3): 875-890. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu479; PMid:25256354 PMCid:PMC4291244

2. Andiappan AK, Sio YY, Lee B, Suri BK, Matta SA, Lum J et al. (2016, Mar). Functional variants of 17q12-21 are associated with allergic asthma but not allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 137 (3): 758-766.e3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.08.038; PMid:26483175

3. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, Yavuz TS, Cosgun E, Kalayci O, Sackesen C. (2014). The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 163 (3): 185-192. https://doi.org/10.1159/000358488; PMid:24525665

4. Bønnelykke K, Pipper CB, Tavendale R, Palmer CN, Bisgaard H. (2010, Sep). Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth. Pediatr Allergy Immunol. 21 (6): 954-961. https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2010.01073.x; PMid:20573035

5. Bønnelykke K, Pipper CB, Tavendale R, Palmer CN, Bisgaard H. (2010, Sep). Filaggrin gene variants and atopic diseases in early childhood assessed longitudinally from birth. Pediatr Allergy Immunol. 21 (6): 954-961. https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2010.01073.x; PMid:20573035

6. Čepelak I, Dodig S, Pavić I. (2019, Jun 15). Filaggrin and atopic march. Biochem Med (Zagreb). 29 (2): 020501. https://doi.org/10.11613/BM.2019.020501; PMid:31223255 PMCid:PMC6559618

7. Дитятковський ВО, Науменко НВ, Аліфіренко ОО та ін. (2022). Однонуклеотидні варіанти генів філагрину та глюкокротикоїдних рецепторів у дітей, хворих на різні фенотипи атопічних захворювань. Медичні перспективи. 27; 1: 132-139. https://doi.org/10.26641/2307-0404.2022.1.254378.

8. Дитятковський ВО. (2021). Роль однонуклеотидних варіантів гена тимічного стромального лімфопоетину у прогнозуванні моно- та полі-органного ураження в дітей, хворих на атопічні захворювання. Сучасна педіатрія. Україна. 8 (120): 23-29. https://doi.org/10.15574/SP.2021.120.23.

9. Дитятковський ВО. (2023). Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей. Здоров’я дитини. 3 (18): 52-58. https://doi.org/10.22141/2224-0551.18.3.2023.1586.

10. Gautam Y, Afanador Y, Ghandikota S, Mersha TB. (2020, Aug). Comprehensive functional annotation of susceptibility variants associated with asthma. Hum Genet. 139 (8): 1037-1053. https://doi.org/10.1007/s00439-020-02151-5; PMid:32240371 PMCid:PMC7415519

11. Harada M, Hirota T, Jodo AI, Hitomi Y, Sakashita M, Tsunoda T et al. (2011, Jun). Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 44 (6): 787-793. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0418OC; PMid:20656951 PMCid:PMC3159073

12. Hill DA, Spergel JM. (2018). The atopic march. Ann Allergy Asthma Immuno. 120 (2): 131-137. https://doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037; PMid:29413336 PMCid:PMC5806141

13. Kreiner-Møller E, Strachan DP, Linneberg A, Husemoen LL, Bisgaard H, Bønnelykke K. (2015, Jan). 17q21 gene variation is not associated with asthma in adulthood. Allergy. 70 (1): 107-114. https://doi.org/10.1111/all.12537; PMid:25331618

14. Lizzo JM, Cortes S. (2023, Jan). Pediatric Asthma. [Updated 2023 May 2]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551631.

15. Moffatt MF, Kabesch M, Liang L, Dixon AL, Strachan D, Heath S et al. (2007). Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature. 448: 470-473. https://doi.org/10.1038/nature06014; PMid:17611496

16. Ntontsi P, Photiades A, Zervas E, Xanthou G, Samitas K. (2021, Feb 27). Genetics and Epigenetics in Asthma. Int J Mol Sci. 22 (5): 2412. https://doi.org/10.3390/ijms22052412; PMid:33673725 PMCid:PMC7957649

17. Schedel M, Michel S, Gaertner VD, Toncheva AA, Depner M, Binia A et al. (2015, Oct). Polymorphisms related to ORMDL3 are associated with asthma susceptibility, alterations in transcriptional regulation of ORMDL3, and changes in TH2 cytokine levels. J Allergy Clin Immunol. 136 (4): 893-903.e14. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.03.014; PMid:25930191

18. Thomsen AF (ed.). (2014). Asthma. In: Thyssen JP, Maibach HI eds. Filaggrin. Basic Science, Epidemiology, Clinical Aspects and Management. Heidelberg, New York, Dordrecht, London: Springer: 169-181. https://doi.org/10.1007/978-3-642-54379-1

19. Zhu Z, Lee PH, Chaffin MD, Chung W, Loh PR, Lu Q et al. (2018). A genome-wide cross-trait analysis from UK Biobank highlights the shared genetic architecture of asthma and allergic diseases. Nat Genet. 50 (6): 857-864. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0121-0; PMid:29785011 PMCid:PMC5980765