Modern Pediatrics. Ukraine. (2021). 8(120): 23-29. doi 10.15574/SP.2021.120.23
Дитятковский В. А.
Днепровский государственный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Дитятковский ВА. (2021). Роль однонуклеотидных вариантов гена тимического стромального лимфопоэтина в прогнозировании моно- и полиорганного поражения у детей, больных атопическими заболеваниями. Современная педиатрия. Украина. 8(120): 23-29. doi 10.15574/SP.2021.120.23.
Статья поступила в редакцию 11.09.2021 г., принята в печать 07.12.2021 г.

Атопические заболевания (АЗ) у детей — атопический дерматит (АД), аллергический ринит / риноконьюнктивит (АР/АРК), бронхиальная астма (БА) — остаются актуальной проблемой современной педиатрии. Одним из ключевых агентов, участвующих в развитии аллергического воспаления в барьерных органах — коже и слизистых оболочках дыхательных путей, является тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Роль однонуклеотидных вариантов (SNV) гена TSLP в развитии моноорганных или полиорганных поражений при АЗ у детей изучена недостаточно и требует освещения.
Цель — определение роли SNV rs11466749 гена TSLP в риске развития у детей моно- и полиорганных фенотипов поражения при АЗ (АД, АР/АРК и/или БА).
Материалы и методы. В исследование включены 293 ребенка основной и 105 детей контрольной группы в возрасте от 3 до 18 лет. Пациентам основной группы клинически установлены диагнозы АД, АР/АРК и/или БА изолированные или в разных сочетаниях. Пациентам контрольной группы клинически исключен диагноз АЗ и установлены диагнозы заболеваний пищеварительной системы (хронический гастрит, хронический дуоденит, язвенная болезнь, функциональные расстройства билиарной системы). Для генотипирования по вариантам A/A, A/G, G/G SNV rs11466749 гена TSLP пациентам основной и контрольной групп проведен буккальный соскоб из слизистой оболочки полости рта. Применен кластерный анализ, для проведения которого все пациенты основной группы разделены на 6 кластеров: с моноорганным поражением: № 1 — АД (58 больных), № 2 — АР/АРК (71 больной), № 3 — БА (26 больных); с полиорганным поражением: № 4 — АД+АР/АРК (43 больных); № 5 — БА+АР/АРК (23 больных); № 6 — АД+АР/АРК+БА (72 больных). Сравнительный анализ между кластерами проведен по вариантам генотипов A/A, A/G, G/G SNV rs11466749 гена TSLP. Критерием статистической достоверности определен p<0,05.
Результаты. Генотип А/А SNV rs11466749 гена TSLP является достоверно наиболее часто встречающимся вариантом у пациентов с АЗ и повышает риск их развития в 1,61 раза. Вариант А/G SNV rs11466749 гена TSLP является антагонистическим А/А и наиболее часто встречается у пациентов без АЗ, снижая риск их развития в 1,69 раза. Генотип А/А rs11466749 гена TSLP — самый частый генотип как при моноорганном, так и при полиорганном поражении у детей, больных АЗ. Его наивысшая встречаемость зафиксирована при фенотипе полного полиорганного поражения — АД+АР/АРК+БА. Вариант A/G SNV rs11466749 гена TSLP достоверно повышает риск развития моноорганного фенотипа БА в 4,93 раза и полиорганного БА+АР/АРК в 3,89 раза относительно полного полиорганного фенотипа АД+АР/АРК+БА. Вариант A/G SNV rs11466749 гена TSLP достоверно снижает риск развития полного полиорганного фенотипа АД+АР/АРК+БА в 3,23 и 4,17 раза относительно моноорганного фенотипа АД и полиорганного АД+АР/АРК соответственно. Вариант A/G SNV rs11466749 гена TSLP с тенденцией к достоверности в 3,44 раза увеличивает риск развития моноорганного фенотипа АР/АРК относительно полного полиорганного фенотипа АД+АР/АРК+БА. Вариант A/A SNV rs11466749 гена TSLP с тенденцией к достоверности увеличивает риск развития полного полиорганного фенотипа АД+АР/АРК+БА в 2,71 и 2,64 раза относительно моноорганного фенотипа АД и полиорганного АД+АР/АРК соответственно. Вариант A/A SNV rs11466749 гена TSLP с тенденцией к достоверности уменьшает в 3,03 раза риск развития моноорганного фенотипа БА относительно полного полиорганного фенотипа АД+АР/АРК+БА.
Выводы. Генотипные варианты rs11466749 гена TSLP играют антагонистическую роль у детей: А/А достоверно повышает, а A/G достоверно снижает риск развития общего фенотипа АЗ. Определение генотипных вариантов A/A, A/G и G/G SNV rs11466749 гена TSLP позволяет персонифицировать и повысить эффективность предиктивной диагностики АЗ у детей с моно- и полиорганными фенотипами поражения.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом участвующего учреждения. На проведение исследований получено информированное согласие родителей, детей.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: атопические заболевания, дети, однонуклеотидные варианты, тимический стромальный лимфопоэтин, моноорганное поражение, полиорганное поражение.

ЛИТЕРАТУРА

1. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, Yavuz TS, Cosgun E, Kalayci O, Sackesen C. (2014). The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 163 (3): 185-192. Epub 2014 Feb 13. https://doi.org/10.1159/000358488; PMid:24525665

2. Boguniewicz M, Leung DY. (2011, Jul). Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. Immunol Rev. 242 (1): 233-246. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01027.x; PMid:21682749 PMCid:PMC3122139

3. Bunyavanich S, Melen E, Wilk JB, Granada M, Soto-Quiros ME, Avila L, Lasky-Su J, Hunninghake GM, Wickman M, Pershagen G, O'Connor GT, Weiss ST, Celedon JC. (2011, Jan 18). Thymic stromal lymphopoietin (TSLP) is associated with allergic rhinitis in children with asthma. Clin Mol Allergy. 9: 1. https://doi.org/10.1186/1476-7961-9-1; PMid:21244681 PMCid:PMC3032752

4. Cianferoni A, Spergel J. (2014). The importance of TSLP in allergic disease and its role as a potential therapeutic target. Expert Rev Clin Immunol. 10 (11): 1463-1474. https://doi.org/10.1586/1744666X.2014.967684; PMid:25340427 PMCid:PMC4332833

5. Harada M, Hirota T, Jodo AI, Hitomi Y, Sakashita M, Tsunoda T, Miyagawa T, Doi S, Kameda M, Fujita K, Miyatake A, Enomoto T, Noguchi E, Masuko H, Sakamoto T, Hizawa N, Suzuki Y, Yoshihara S, Adachi M, Ebisawa M, Saito H, Matsumoto K, Nakajima T, Mathias RA, Rafaels N, Barnes KC, Himes BE, Duan QL, Tantisira KG, Weiss ST, Nakamura Y, Ziegler SF, Tamari M. (2011, Jun). Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 44 (6): 787-793. https://doi.org/10.1165/rcmb.2009-0418OC; PMid:20656951 PMCid:PMC3159073

6. Heo, Won & Park, Kui & Lee, Mi-Kyung & Moon, Nam & Seo, Seong. (2018). TSLP Polymorphisms in Atopic Dermatitis and Atopic March in Koreans. Annals of Dermatology. 30: 529. https://doi.org/10.5021/ad.2018.30.5.529; PMid:33911474 PMCid:PMC7992469

7. Kim JE, Kim JS, Cho DH, Park HJ. (2016). Molecular Mechanisms of Cutaneous Inflammatory Disorder: Atopic Dermatitis. Int J Mol Sci. 17 (8): 1234. https://doi.org/10.3390/ijms17081234; PMid:27483258 PMCid:PMC5000632

8. Kim JH, Bae HC, Ko NY, Lee SH, Jeong SH, Lee H, Ryu WI, Kye YC, Son SW. (2015, Jul). Thymic stromal lymphopoietin downregulates filaggrin expression by signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation in keratinocytes. J Allergy Clin Immunol. 136 (1): 205-208.e9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.026; PMid:26026341

9. Kitajima M, Lee HC, Nakayama T, Ziegler SF. (2011). TSLP enhances the function of helper type 2 cells. Eur J Immunol. 41: 1862-1871. https://doi.org/10.1002/eji.201041195; PMid:21484783 PMCid:PMC3124605

10. Kubo T, Kamekura R, Kumagai A, Kawata K, Yamashita K, Mitsuhashi Y, Kojima T, Sugimoto K, Yoneta A, Sumikawa Y, Yamashita T, Sato N, Himi T, Ichimiya S. (2014, Aug 29). ΔNp63 controls a TLR3-mediated mechanism that abundantly provides thymic stromal lymphopoietin in atopic dermatitis. PLoS One. 9 (8): e105498. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0105498; PMid:25171086 PMCid:PMC4149429

11. Li DQ, Zhang L, Pflugfelder SC, De Paiva CS, Zhang X, Zhao G, Zheng X, Su Z, Qu Y. (2011, Dec). Short ragweed pollen triggers allergic inflammation through Toll-like receptor 4-dependent thymic stromal lymphopoietin / OX40 ligand / OX40 signaling pathways. J Allergy Clin Immunol. 128 (6): 1318-1325.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.06.041; PMid:21820713 PMCid:PMC3229670

12. Matsuda A, Ebihara N, Yokoi N, Kawasaki S, Tanioka H, Inatomi T, de Waal Malefyt R, Hamuro J, Kinoshita S, Murakami A. (2010, Jan). Functional role of thymic stromal lymphopoietin in chronic allergic keratoconjunctivitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 51 (1): 151-155. https://doi.org/10.1167/iovs.09-4183; PMid:19741251

13. Renert-Yuval Y, Thyssen JP, Bissonnette R, Bieber T, Kabashima K, Hijnen D, Guttman-Yassky E. (2021). Biomarkers in atopic dermatitis — a review on behalf of the International Eczema Council. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 147: 4. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.01.013; PMid:33516871

14. Shikotra A, Choy DF, Ohri CM, Doran E, Butler C, Hargadon B, Shelley M, Abbas AR, Austin CD, Jackman J, Wu LC, Heaney LG, Arron JR, Bradding P. (2012, Jan). Increased expression of immunoreactive thymic stromal lymphopoietin in patients with severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 129 (1): 104-111.e1-9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.08.031; PMid:21975173

15. Siracusa MC, Saenz SA, Hill DA, Kim BS, Headley MB, Doering TA et al. (2011). TSLP promotes interleukin-3-independent basophil haematopoiesis and type 2 inflammation. Nature. 477: 229-233. https://doi.org/10.1038/nature10329; PMid:21841801 PMCid:PMC3263308

16. Стоєва ТВ, Решетіло ОВ, Весілик НЛ, Рижикова ТІ, Миронов ОЮ. (2021). Роль генетичного поліморфізму білка філагріну при поєднанні атопічного дерматиту та бронхіальної астми у дітей. Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. 1: 24–29.

17. Ziegler SF, Artis D. (2010). Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity. Nat Immunol. 11: 289-293. https://doi.org/10.1038/ni.1852; PMid:20300138 PMCid:PMC2924817

18. Ziegler SF. (2012). Thymic stromal lymphopoietin and allergic disease. J Allergy Clin Immunol. 130: 845-852. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.07.010; PMid:22939755 PMCid:PMC3462264