Modern Pediatrics. Ukraine. 1(113): 53-61. doi 10.15574/SP.2021.113.53
Абатуров А. Е.¹, Товарницкая А. А.^2
1ГУ «Днепропетровская медицинская государственная академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр
²ООО «Днепропетровский медицинский институт традиционной и нетрадиционной медицины», г. Днепр, Украина

Для цитирования: Абатуров АЕ, Товарницкая АА. (2021). Прогностическая значимость влияния микроРНК грудного молока на иммунный ответ новорожденного с задержкой внутриутробного развития. Современная педиатрия. Украина. 1(113): 53—61. doi 10.15574/SP.2021.113.53.
Статья поступила в редакцию 13.11.2020 г., принята в печать 05.02.2021 г.

В литературном обзоре изложены современные представления о задержке внутриутробного развития (ЗВУР) как одной из причин заболеваемости и смертности. Несмотря на новые методы диагностики, лечения, профилактики, показатель заболеваемости ЗВУР сохраняет тенденцию к росту. Среди детей со ЗВУР отмечается высокий уровень осложнений в любом возрасте. Ранняя диагностика сопутствующих заболеваний у детей со ЗВУР представляет большой интерес, что особенно актуально в связи с появлением методов диагностики. В статье описаны особенности иммунного ответа новорожденных, в частности детей со ЗВУР. Приведенные данные свидетельствуют о преобладании у новорожденных неспецифического иммунного ответа над специфическим, тенденции к генерализации воспалительного процесса, пониженной активности фагоцитов, нейтрофилов, специфических антигенпрезентующих клеток (APCs) в ответ на большинство агонистов Toll-подобного рецептора (TLRAs), высокий уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-23. Несмотря на то, что у детей со ЗВУР в сравнении с детьми с массой тела, соответствующей сроку гестации, отмечаются относительно низкие уровни интерлейкина-6 и интерлейкина-8 сразу после рождения, проанализированные литературные источники свидетельствуют о стремительном повышении этих показателей на второй неделе жизни. Повышение уровней провоспалительных цитокинов при системном воспалении является прогностически неблагоприятным фактором течения заболевания. В обзоре освещена информация о наличии микроРНК в грудном молоке. МикроРНК — малые некодирующие РНК длиной 19–23 нуклеотида, которые регулируют экспрессию таргетного гена. МикроРНК грудного молока устойчивы к влиянию ферментов желудочно-кишечного тракта и преимущественно абсорбируются. Приведенные в статье данные научных источников свидетельствуют об изменении транскриптома микроРНК в зависимости от срока гестации, характера течения родов, диеты матери, приема нею лекарственных препаратов. По проанализированным результатам исследования, наиболее представленные микроРНК в ранние сроки лактации (miR-155, miR-148a, miR-146b, miR-181a, miR-181b, miR-17) вероятно изменяют уровень про- и противовоспалительных цитокинов, регулируя остроту иммунного ответа ребенка. Исследования микроРНК грудного молока матери может играть важную роль в прогнозировании наличия возможных осложнений воспалительного характера у ребенка со ЗВУР. В работе использованы базы данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, Google Scholar, CyberLeninka, РИНЦ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: задержка внутриутробного развития, ЗВУР, микроРНК, грудное молоко, иммунный ответ, иммунитет, обзор.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абатуров АЕ, Степанов ЮМ, Завгородняя НЮ. (2019). МикроРНК при неалкогольной жировой болезни печени у детей. Днепр: ТОВ «ДОМІНАНТА ПРІНТ»: 252.

2. Абатуров ОЄ, Завгородняя НЮ, Бабич ВЛ. (2018). МикроРНК при заболеваниях гепатобилиарной системы. Днепр: ТОВ «ДОМІНАНТА ПРІНТ»: 336.

3. Абатуров ОЄ, Бабіч ВЛ. (2017). Роль мікро-РНК при захворюваннях біліарної системи. Здоров'я дитини. 12 (7): 841–843. https://doi.org/10.22141/2224-0551.12.7.2017.116191.

4. Абатуров ОЄ. (2020). Важкі комбіновані імунодефіцитні стани в дітей раннього віку. Дніпро: ЛІРА: 180.

5. Alsaweed M, Hartmann PE, Geddes DT, Kakulas F. (2015, Oct 30). MicroRNAs in Breastmilk and the Lactating Breast: Potential Immunoprotectors and Developmental Regulators for the Infant and the Mother. Int J Environ Res Public Health. 12 (11): 13981-14020. https://doi.org/10.3390/ijerph121113981; PMid:26529003 PMCid:PMC4661628

6. Alsaweed M, Hepworth AR, Lefevre C, Hartmann PE, Geddes DT, Hassiotou F. (2015, Oct). Human Milk MicroRNA and Total RNA Differ Depending on Milk Fractionation. J Cell Biochem. 116 (10): 2397-2407. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25925799. https://doi.org/10.1002/jcb.25207; PMid:25925799 PMCid:PMC5042114

7. Arntz OJ, Pieters BC, Oliveira MC, Mathijs GA Broeren, Miranda B Bennink, Marieke de Vries et al. (2015, Sep). Oral administration of bovine milk derived extracellular vesicles attenuates arthritis in two mouse models. Mol Nutr Food Res. 59 (9): 1701-1712. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26047123. https://doi.org/10.1002/mnfr.201500222; PMid:26047123

8. Babar IA, Cheng CJ, Booth CJ, Liang X, Weidhaas JB, Saltzman WM, Slack FJ. (2012, Jun 26). Nanoparticle-based therapy in an in vivo microRNA-155 (miR-155)-dependent mouse model of lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 (26): 1695-1704. https://doi.org/10.1073/pnas.1201516109; PMid:22685206 PMCid:PMC3387084

9. Basha S, Surendran N, Pichichero M. (2014). Immune responses in neonates. Expert Rev Clin Immunol. 10 (9): 1171-1184. https://doi.org/10.1586/1744666X.2014.942288; PMid:25088080 PMCid:PMC4407563

10. Белоусова ТВ, Андрюшина ИВ. (2018). Задержка внутриутробного развития и ее влияние на состояние здоровья. Современные подходы к вскармливанию детей. Лечащий врач. ISSN: 2687–1181.

11. Carney MC, Tarasiuk A, DiAngelo SL, Silveyra P, Podany A, Birch LL et al. (2017, Aug). Metabolism>related microRNAs in maternal breast milk are influenced by premature delivery. Pediatr Res. 82 (2): 226-236. URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5552431/. https://doi.org/10.1038/pr.2017.54; PMid:28422941 PMCid:PMC5552431

12. Carr L, Bowlin AK, Elolimy AA, Byrum SD, Washam CL, Randolph CE. (2020, June 23). Neonatal Diet Impacts Circulatory miRNA Profile in a Porcine Model. Front Immunol. URL: https://www.frontiersin.org/https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01240. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01240; PMid:32655560 PMCid:PMC7324749

13. Carrillo-Lozano E, Sebastian-Valles F, Knott-Torcal C. (2020). Circulating microRNAs in Breast Milk and Their Potential Impact on the Infant. Nutrients. 12 (10): 3066. Published 2020 Oct 8. https://doi.org/10.3390/nu12103066; PMid:33049923 PMCid:PMC7601398

14. Cheng HS, Sivachandran N, Lau A, Boudreau E, Zhao JL, Baltimore D, Delgado-Olguin P, Cybulsky MI, Fish JE. (2013, Jul). MicroRNA-146 represses endothelial activation by inhibiting pro-inflammatory pathways. EMBO Mol Med. 5 (7): 1017-1034. https://doi.org/10.1002/emmm.201202318; PMid:23733368 PMCid:PMC3721471

15. Colella M, Frerot A, Novais ARB, Baud O. (2018). Neonatal and Long-Term Consequences of Fetal Growth Restriction. Current Pediatric Reviews. 14 (4): 212-218. https://doi.org/10.2174/1573396314666180712114531; PMid:29998808 PMCid:PMC6416241

16. Dan C, Jinjun B, Zi-Chun H, Lin M, Wei C, Xu Z, Ri Z, Shun C, Wen-Zhu S, Qing-Cai J, Wu Y. (2015, Feb). Modulation of TNF-α mRNA stability by human antigen R and miR181s in sepsis-induced immunoparalysis. EMBO Mol Med. 7 (2): 140-157. https://doi.org/10.15252/emmm.201404797; PMid:25535255 PMCid:PMC4328645

17. Eissa MG, Artlett CM. (2019). The MicroRNA miR-155 Is Essential in Fibrosis. Non-Coding RNA. 5 (1): 23. URL: https://www.mdpi.com/2311-553X/5/1/23/htm. https://doi.org/10.3390/ncrna5010023; PMid:30871125 PMCid:PMC6468348

18. Golan-Gerstl R, Elbaum Shiff Y, Moshayoff V, Schecter D, Leshkowitz D, Reif S. (2017, Oct). 23 Characterization and biological function of milk-derived miRNAs. Mol Nutr Food Res. 61 (10). https://doi.org/10.1002/mnfr.201700009; PMid:28643865

19. Громова АМ, Бережна ВА. (2018). Етіологічні та патогенетичні аспекти затримки внутрішньоутробного розвитку плода. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник української медичної стоматологічної академії. 3: 63. URL: https://cyberleninka.ru/.

20. Хайдуков СВ, Зурочка АВ. (2011). Цитометрический анализ субпопуляции Т-хелперов (Th1, Th2, Treg, Th17, Т-хелперы активированные). Медицинская иммунология. 13 (1): 7–16. URL: https://www.mimmun.ru/.https://doi.org/10.15789/1563-0625-2011-1-7-16

21. Hanwei J, Nie X, Zhu H, Li B, Pang F, Yang X, Cao R, Yang X, Zhu S, Peng D, Li Y, Li G, Zhang Z, Huang H, Xu K, Zhao T, Cheng Y, Chen C, Du L, Wang F. (2020, Jan 19). miR-146b-5p Plays a Critical Role in the Regulation of Autophagy in Dper Brucella melitensis-Infected RAW264.7 Cells. Biomed Res Int: 1953242. https://doi.org/10.1155/2020/1953242; PMid:32051823 PMCid:PMC6995328

22. He Y, Lawlor NT, Newburg DS. (2016, Jan 15). Human Milk Components Modulate Toll-Like Receptor-Mediated Inflammation. Adv Nutr. 7 (1): 102-111. https://doi.org/10.3945/an.115.010090; PMid:26773018 PMCid:PMC4717889

23. Herwijnen van MJC, Driedonks TAP, Snoek BL, Kroon AMT, Kleinjan M, Jorritsma R, Pieterse CMJ, Hoen ENMN, Wauben MHM. (2018, Sep 18). Abundantly Present miRNAs in Milk-Derived Extracellular Vesicles Are Conserved Between Mammals. Front Nutr. 5: 81. https://doi.org/10.3389/fnut.2018.00081; PMid:30280098 PMCid:PMC6153340

24. Hutchison ER, Kawamoto EM, Taub DD, Lal A, Abdelmohsen K, Zhang Y, Wood WH 3rd, Lehrmann E, Camandola S, Becker KG, Gorospe M, Mattson MP. (2013, Jul). Evidence for miR-181 involvement in neuroin-flammatory responses of astrocytes. Glia. 61 (7): 1018-1028. https://doi.org/10.1002/glia.22483; PMid:23650073 PMCid:PMC4624280

25. Jiang K, Yang J, Yang C, Zhang T, Shaukat A, Yang X, Dai A, Wu H, Deng G. (2020, Jan). miR-148a suppresses inflammation in lipopolysaccharide-induced endometritis. J Cell Mol Med. 24 (1): 405-417. Epub 2019 Nov 22. https://doi.org/10.1111/jcmm.14744; PMid:31756048 PMCid:PMC6933404

26. Jiang X, Xu C, Lei F, Liao M, Wang W, Xu N, Zhang Y, Xie W. (2017, Jul 13). MiR-30a targets IL-1α and regulates islet functions as an inflammation buffer and response factor. Sci Rep. 7 (1): 5270. https://doi.org/10.1038/s41598-017-05560-1; PMid:28706254 PMCid:PMC5509704

27. Kosaka N, Izumi H, Sekine K, Ochiya T. (2010, Mar 1). microRNA as a new immune>regulatory agent in breast milk. Silence. 1 (1): 7. https://doi.org/10.1186/1758-907X-1-7; PMid:20226005 PMCid:PMC2847997

28. Kusuma RJ, Manca S, Friemel T, Sukreet S, Nguyen C, Zempleni J. (2016, May 15). Human vascular endothelial cells transport foreign exosomes from cow's milk by endocytosis. Am J Physiol Cell Physiol. 310 (10): C800-807. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00169.2015; PMid:26984735 PMCid:PMC4895447

29. Kutty RK, Nagineni CN, Samuel W, Vijayasarathy C, Jaworski C, Duncan T, Cameron JE, Flemington EK, Hooks JJ, Redmond TM. (2013, Apr 3). Differential regulation of microRNA-146a and microRNA-146b-5p in human retinal pigment epithelial cells by interleukin-1β, tumor necrosis factor-α, and interferon-γ. Mol Vis. 19: 737-750. PMID: 23592910. PMCID: PMC3626297.

30. Leiferman A, Shu J, Upadhyaya B, Cui J, Zempleni J. (2019, Aug). Storage of Extracellular Vesicles in Human Milk, and MicroRNA Profiles in Human Milk Exosomes and Infant Formulas. 69 (2): 235>238. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000002363; PMid:31169664 PMCid:PMC6658346

31. Леженко ГО, Усачова ОВ. (2011). Уроджене та раннє постнатальне інфікування плоду й новонародженого цитомегаловірусом: особливості перебігу, проблеми діагностики, лікування та профілактики. Дитячий лікар. 6 (13): 26-35. eISSN: 2522-4123.

32. Li G, Tang X, Chen H, Sun W, Yuan F. (2018). miR-148a inhibits pro-inflammatory cytokines released by intervertebral disc cells by regulating the p38/MAPK pathway. Exp Ther Med. 16 (3): 2665-2669. https://doi.org/10.3892/etm.2018.6516

33. Longo S, Bollani L, Decembrino L, Di Comite A, Angelini M, Stronati M. (2013, Feb). Short-term and long-term sequelae in intrauterine growth retardation (IUGR). J Matern Fetal Neonatal Med. 26 (3): 222-225. https://doi.org/10.3109/14767058.2012.715006; PMid:23030765

34. Lukasik A, Brzozowska I, Zielenkiewicz U, Zielenkiewicz P. (2018). Detection of Plant miRNAs Abundance in Human Breast Milk. Int J Mol Sci. 19: 37. https://doi.org/10.3390/ijms19010037; PMid:29295476 PMCid:PMC5795987

35. Mashima R. (2015, Jul). Physiological roles of miR-155. Immunology. 145 (3): 323-333. https://doi.org/10.1111/imm.12468; PMid:25829072 PMCid:PMC4479532

36. McCoy CE. (2017). miR-155 Dysregulation and Therapeutic Intervention in Multiple Sclerosis. Adv Exp Med Biol. 1024: 111-131. https://doi.org/10.1007/978-981-10-5987-2_5; PMid:28921467

37. McElrath TF, Allred EN, Van Marter L, Fichorova RN, Leviton A. (2013, Oct). ELGAN Study Investigators. Perinatal systemic inflammatory responses of growth-restricted preterm newborns. Acta Paediatr. 102 (10): e439-442. https://doi.org/10.1111/apa.12339; PMid:23819682 PMCid:PMC3773878

38. Melnik BC, SM J & Schmitz G. (2014). Milk: an exosomal microRNA transmitter promoting thymic regulatory T cell maturation preventing the development of atopy? J Transl Med. 12: 43. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-43; PMid:24521175 PMCid:PMC3930015

39. Neta GI, von Ehrenstein OS, Goldman LR et al. (2010). Umbilical cord serum cytokine levels and risks of small-for-gestational-age and preterm birth. Am J Epidemiol. 171 (8): 859-867. https://doi.org/10.1093/aje/kwq028; PMid:20348155 PMCid:PMC2877445

40. Ole B, Shuqiang R, Anders B, Per Torp S, Duc Ninh N. (2020). Impaired Neonatal Immunity and Infection Resistance Following Fetal Growth Restriction in Preterm Pigs. Frontiers in Immunology. 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01808; PMid:32903565 PMCid:PMC7438575

41. Pels A, Beune IM, van Wassenaer>Leemhuis AG, Limpens J, Ganzevoort W. (2020, Feb). Early-onset fetal growth restriction: A systematic review on mortality and morbidity. Acta Obstet Gynecol Scand. 99 (2): 153-166. Epub 2019 Sep 10. https://doi.org/10.1111/aogs.13702; PMid:31376293 PMCid:PMC7004054

42. Perri M, Lucente M, Cannataro R, De Luca IF, Gallelli L, Moro G, De Sarro G, Caroleo MC, Cione E. (2018). Variation in Immune-Related microRNAs Profile in Human Milk Amongst Lactating Women Microrna. 7 (2): 107-114. https://doi.org/10.2174/2211536607666180206150503; PMid:29412128

43. Rodriguez A, Vigorito E, Clare S, Warren MV, Couttet P, Soond DR, van Dongen S, Grocock RJ, Das PP, Miska EA, Vetrie D, Okkenhaug K, Enright AJ, Dougan G, Turner M, Bradley A. (2007, Apr 27). Requirement of bic/microRNA-155 for normal immune function. Science. 316 (5824): 608-611. https://doi.org/10.1126/science.1139253; PMid:17463290 PMCid:PMC2610435

44. Рыспаева ДЭ, Крячок ИА. (2016). Роль мікроРНК в індивідуалізації лікування хворих на рак грудної залози. Клінічна онкологія. 4: 24. URL: https://www.clinicaloncology.com.ua.

45. Schuller SS, Kramer BW, Villamor E, Spittler A, Berger A, Levy O. (2018). Immunomodulation to Prevent or Treat Neonatal Sepsis: Past, Present, and Future. Front Pediatr. 6: 199. Published 2018 Jul 19. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00199; PMid:30073156 PMCid:PMC6060673

46. Sharma D, Shastri S, Sharma P. (2016). Intrauterine Growth Restriction: Antenatal and Postnatal Aspects. Clin Med Insights Pediatr. 10: 67-83. Published 2016 Jul 14. https://doi.org/10.4137/CMPed.S40070; PMid:27441006 PMCid:PMC4946587

47. Соколова СС, Яковцова ІІ, Сергієнко ЛЮ, Постніков ВО, Іванова НВ. (2016). Частота народження дітей з низькою масою тіла по Харківському регіону та структура даної патології. Вісник проблем біології і медицини: 2. URL: https://cyberleninka.ru/.

48. Sun X, Sit A, Feinberg MW. (2014, Apr). Role of miR-181 family in regulating vascular inflammation and immunity. Trends Cardiovasc Med. 24 (3): 105-112. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2013.09.002; PMid:24183793 PMCid:PMC3943593

49. Tahamtan A, Teymoori-Rad M, Nakstad B, Salimi V. (2018, Jun 25). Anti-Inflammatory MicroRNAs and Their Potential for Inflammatory Diseases Treatment. Front Immunol. 9: 1377. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01377; PMid:29988529 PMCid:PMC6026627

50. Ti D, Hao H, Fu X, Han W. (2016, Dec). Mesenchymal stem cells-derived exosomal microRNAs contribute to wound inflammation. Sci China Life Sci. 59 (12): 1305-1312. Epub 2016 Nov 18. https://doi.org/10.1007/s11427-016-0240-4; PMid:27864711

51. Tome-Carneiro J, Fernandez-Alonso N, Tomas-Zapico C, Visioli F, Iglesias-Gutierrez E, Davalos A. (2018, Jun). Breast milk microRNAs harsh journey towards potential effects in infant development and maturation. Lipid encapsulation can help. Pharmacol Res. 132: 21-32. Epub 2018 Apr 5. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.04.003; PMid:29627443

52. Troger B, Muller T, Faust K, Bendiks M, Bohlmann MK, Thonnissen S, Herting E, Gopel W, Hartel C. (2013). Intrauterine growth restriction and the innate immune system in preterm infants of <32 weeks gestation. Neonatology. 103 (3): 199-204. https://doi.org/10.1159/000343260; PMid:23295537

53. Tsafaras GP, Ntontsi P, Xanthou G. (2020). Advantages and Limitations of the Neonatal Immune System. Front Pediatr. 8: 5. Published 2020 Jan 28. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00005; PMid:32047730 PMCid:PMC6997472

54. Wang F, Wang H, Jin D, Zhang Y. (2018, June). Serum miR-17, IL-4, and IL-6 levels for diagnosis of endometriosis, Medicine. 97 (24): e10853. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010853; PMid:29901577 PMCid:PMC6023682

55. Williams A, Henao-Mejia J, Harman CC, Flavell RA. (2013). miR-181 and metabolic regulation in the immune system. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 78: 223-230. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24163395/. https://doi.org/10.1101/sqb.2013.78.020024; PMid:24163395

56. Wixey AJ, Chand KK, Colditz BP, Bjorkman ST. (2017). Neuroinflammation in intrauterine growth restriction. Placenta. 54: 117-124. ISSN 0143-4004. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2016.11.012; PMid:27916232

57. Xie W, Li M, Xu N et al. (2013). MiR-181a regulates inflammation responses in monocytes and macrophages. PLoS One. 8 (3): e58639. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058639; PMid:23516523 PMCid:PMC3596280

58. Xie Y, Wang L, Sun H, Shang Q, Wang Y, Zhang G, Yang W, Jiang S. (2020, Oct 21). A polysaccharide extracted from alfalfa activates splenic B cells by TLR4 and acts primarily via the MAPK/p38 pathway. Food Funct. 11 (10): 9035-9047. https://doi.org/10.1039/D0FO01711F; PMid:33021613

59. Zempleni J, Sukreet S, Zhou F, Wu D, Mutai E. (2019, Feb 15). Milk-Derived Exosomes and Metabolic Regulation. Annu Rev Anim Biosci. 7: 245-262. https://doi.org/10.1146/annurev-animal-020518-115300; PMid:30285461

60. Zhang L, Dong L, Tang Y, Li M, Zhang M. (2020, Jan). MiR-146b protects against the inflammation injury in pediatric pneumonia through MyD88/NF-κB signaling pathway. Infect Dis (Lond). 52 (1): 23-32. https://doi.org/10.1080/23744235.2019.1671987; PMid:31583932

61. Zhang Y, Lu Y, Ong'achwa MJ, Ge L, Qian Y, Chen L, Hu X, Li F, Wei H, Zhang C, Li C, Wang Z. (2018, Dec 17). Resveratrol Inhibits the TGF-β1-Induced Proliferation of Cardiac Fibroblasts and Collagen Secretion by Downregulating miR-17 in Rat. Biomed Res Int. 2018: 8730593. https://doi.org/10.1155/2018/8730593; PMid:30648109 PMCid:PMC6311767

62. Zhou Q, Li M, Wang X, Li Q, Wang T, Zhu Q, Zhou X, Wang X, Gao X, Li X. (2012). Immune-related microRNAs are abundant in breast milk exosomes. Int J Biol Sci. 8 (1): 118-123. https://doi.org/10.7150/ijbs.8.118; PMid:22211110 PMCid:PMC3248653

63. Zhou X, Mao Y, Zhu J, Meng F, Chen Q, Tao L et al. (2016, Oct 11). TGF-β1 promotes colorectal cancer immune escape by elevating B7-H3 and B7-H4 via the miR-155/miR-143 axis. Oncotarget. 7 (41): 67196-67211. https://www.genecards.org/. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11950; PMid:27626488 PMCid:PMC5341868