Modern Pediatrics. Ukraine. (2022). 2(122): 63-71. doi 10.15574/SP.2022.122.63
Шадрин О. Г.¹, Марушко Т. Л. ¹, Волоха А. П.², Марушко Р. В.^1
1ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев
²Национальный университет охраны здоровья Украины имени П.Л. Шупика, г. Киев

Для цитирования:  Shadrin OG, Marushko TL, Volokha AP, Marushko RV. (2022). Primary immunodeficiency: IPEX-syndrome. Literature review and clinical case. Modern Pediatrics. Ukraine. 2(122): 63-71. doi 10.15574/SP.2022.122.63.
Статья поступила в редакцию 29.11.2021 г., принята в печать 06.03.2022 г.

IPEX-синдром (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) — тяжелое наследственное Х-сцепленное заболевание группы первичных иммунодефицитов, ассоциированное с мутациями в гене FOXP3, кодирующем ключевой фактор транскрипции для Т-регуляторных лимфоцитов. В патогенезе заболевания основную роль играет нарушение дозревания CD25+CD4+-Т-регуляторных лимфоцитов (TR), осуществляющих отрицательную селекцию аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов, вследствие чего происходит потеря организмом аутотолерантности и раннее развитие полиорганной аутоиммунной патологии в сочетании с выраженным нарушением противовирусного и антибактериального иммунитета. Типичной клинической картиной IPEX-синдрома является триада: аутоиммунная энтеропатия, эндокринопатия (сахарный диабет 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит), поражение кожи и/или слизистых оболочек, однако возможной является любая комбинация аутоиммунной патологии или изолированное поражение отдельных органов. При этом поражение кишечника (аутоиммунная энтеропатия) выявляется практически у 100% пациентов. Лабораторные иммунологические маркеры IPEX-синдрома отсутствуют (заболевание может быть выявленным только при помощи генетического обследования — панельного секвенирования генов), что наряду с вариабельностью клинических проявлений создает значительные диагностические трудности.
Представлен клинический случай IPEX-синдрома, клиническими особенностями которого были изолированная энтеропатия без клинико-лабораторных признаков аутоиммунного поражения других органов, а также тяжелая степень поражения слизистой оболочки тонкой кишки (тотальная атрофия ворсин) и стремительное прогрессирование заболевания, несмотря на поздний дебют клинических проявлений (на 2-м году жизни ребенка), ассоциируемый с «мягкими» мутациями гена, более легким течением и более благоприятным прогнозом. Лабораторными особенностями данного случая были: отрицательные серологические маркеры аутоиммунного поражения кишечника и повышенный уровень Т-регуляторных лимфоцитов CD4+ CD25+ CD127 low+, хотя для IPEX-синдрома характерны снижение или отсутствие Т-регуляторных клеток.
IPEX-синдром у данного пациента подтвержден генетическим исследованием — при секветировании гена FOXP3 выявлена патогенная мутация с.736-2А>Т (Splice acceptor).
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. На проведение исследований получено информированное согласие родителей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: дети раннего возраста, первичный иммунодефицит, IPEX-синдром, мутации гена FOXP3, аутоиммунная энтеропатия, диагностика.

ЛІТЕРАТУРА

1. AWMF. (2019). Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen (2019). URL: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/189-001l_S3_Therapie-primaererAntikoerpermangelerkrankungen-2019-05_01.pdf.

2. Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG. (2018, Apr). From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation. Ann N Y Acad Sci. 1417 (1): 5-22. https://doi.org/10.1111/nyas.13011; PMid:26918796

3. Bae KW, Kim BE, Choi J-H, Lee JH, Park YS, Kim G-H et al. (2011). A novel mutation and unusual clinical features in a patient with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. European Journal of Pediatrics. 170 (12): 1611-1615. https://doi.org/10.1007/s00431-011-1588-1; PMid:21979562

4. Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R. (2012). Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome: A Paradigm of Immunodefi ciency with Autoimmunity. Frontiers in Immunology. 3: 211. https://doi.org/10.3389/fimmu.2012.00211; PMid:23060872 PMCid:PMC3459184

5. Barzaghi F, Passerini L. (2021, Feb 22). IPEX Syndrome: Improved Knowledge of Immune Pathogenesis Empowers Diagnosis. Front Pediatr. 9: 612760. https://doi.org/10.3389/fped.2021.612760; PMid:33692972 PMCid:PMC7937806

6. Ben-Skowronek I. (2021, Feb 24). IPEX Syndrome: Genetics and Treatment Options. Genes (Basel). 12 (3): 323. https://doi.org/10.3390/genes12030323; PMid:33668198 PMCid:PMC7995986

7. Carneiro-Sampaio M, Moreira-Filho CA, Bando SY, Demengeot J, Coutinho A. (2020, Nov 20). Intrauterine IPEX. Front Pediatr. 8: 599283. https://doi.org/10.3389/fped.2020.599283; PMid:33330291 PMCid:PMC7714920

8. Чубарова АИ, Шумилов ПВ, Костомарова ЕА, Хаматвалеева ГР, Дмитриева ЮА. (2016). Клинический случай синдрома иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии (IPEX-синдрома) с изолированным поражением кишечника. Педиатрия. 95 (6): 187-192.

9. Consonni F, Ciullini Mannurita S, Gambineri E. (2021, Feb 5). Atypical Presentations of IPEX: Expect the Unexpected. Front Pediatr. 9: 643094. https://doi.org/10.3389/fped.2021.643094; PMid:33614561 PMCid:PMC7892580

10. De Benedetti F, Insalaco A, Diamanti A et al. (2006). Mechanistic associations of a mild phenotype of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 4: 653-659. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2005.12.014; PMid:16630773

11. Gentile NM, Murray JA, Pardi DS. (2012). Autoimmune enteropathy: a review and update of clinical management. Gastroenterol. Rep. 14 (5): 380-385. https://doi.org/10.1007/s11894-012-0276-2; PMid:22810979 PMCid:PMC3912565

12. Hannibal MC, Torgerson T, Pagon RA, Adam MP et al. (2004, Oct 19). IPEX syndrome. Gene Reviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2015. Initial Posting. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1118/.

13. Kobayashi I, Kubota M, Yamada M, Tanaka H et al. (2011). Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3. Clinical Immunology. 141 (1): 83-89. https://doi.org/10.1016/j.clim.2011.05.010; PMid:21741320

14. Mailer RK. (2020, Oct 21). IPEX as a Consequence of Alternatively Spliced FOXP3. Front Pediatr. 8: 594375. eCollection 2020. https://doi.org/10.3389/fped.2020.594375; PMid:33194927 PMCid:PMC7609600

15. Moes N, Rieux-Laucat F, Begue B et al. (2010). Reduced expression of FOXP3 and regulatory T-cell function in severe forms of early-onset autoimmune enteropathy. Gastroenterology. 139 (3): 770-778. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.06.006; PMid:20537998

16. Montalto M, D'Onofrio F, Santoro L et al. (2009). Autoimmune enteropathy in children and adults. Scand. J Gastroenterol. 44 (9): 1029-1036. https://doi.org/10.1080/00365520902783691; PMid:19255930

17. МОЗ України. (2021). Первинні імунодефіцити. Клінічна настанова, заснована на доказах. Київ. URL: https://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2022/01/2021_11_01_kn-pid.pdf.

18. МОЗ України. (2021). Стандарти надання медичної допомоги «Діагностика та лікування первинних імунодефіцитів». URL: https://moz.gov.ua/uploads/7/35185-dn_2952_31_12_2021_dod_1.pdf.

19. Park JH, Lee KH, Jeon B, Ochs HD et al. (2020, Jun). Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: A systematic review. Autoimmun Rev. 19 (6): 102526. Epub 2020 Mar 29. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102526; PMid:32234571

20. Rubio-Cabezas O, Minton JAL, Caswell R, Shield JP et al. (2009). Clinical Heterogeneity in Patients With FOXP3 Mutations Presenting With Permanent Neonatal Diabetes. Diabetes Care. 32 (1): 111-116. https://doi.org/10.2337/dc08-1188; PMid:18931102 PMCid:PMC2606841

21. Sherman PM, Mitchell DJ, Cutz E. (2004). Invited Review: Neonatal Enteropathies: Defining the Causes of Protracted Diarrhea of Infancy. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 38: 16-26. https://doi.org/10.1097/00005176-200401000-00007; PMid:14676590

22. Тихонович ЮВ, Петряйкина ЕЕ, Рыбкина ИГ, Гаряева ИВ, Тюльпаков АН. (2014). Х-сцепленная иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEX-синдром): описание клинического случая и краткий обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 5: 29-33. https://doi.org/10.14341/probl201460529-33

23. Туркунова МЕ, Дитковская ЛВ, Суспицын ЕН, Тыртова ЛВ, Желенина ЛА, Гусева МН. (2017). Неонатальный сахарный диабет в структуре IPEX-синдрома. Педиатр. 8 (2): 99-104. https://doi.org/10.17816/PED8299-104

24. Xavier-da-Silva MM, Moreira-Filho CA, Suzuki E, Рatricio F et al. (2015). Fetal-onset IPEX: report of two families and review of literature. Clin Immunol. 156 (2): 131-140. https://doi.org/10.1016/j.clim.2014.12.007; PMid:25546394