Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 1(93): 76-86; doi 10.15574/PP.2023.93.76
Панов В. В., Дука Ю. М.
Днепровский государственный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Panov VV, Duka YuM. (2023). Features of the functioning of immunological tolerance during pregnancy (literature review). Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 1(93): 76-86; doi 10.15574/PP.2023.93.76.
Статья поступила в редакцию 25.12.2022 г., принята в печать 13.03.2023 г.

Беременность — особое состояние в жизни женщины, которое подлинно можно считать «иммунологическим парадоксом», ведь в организме женщины растет генетически чужеродный плода. Несмотря на непосредственный контакт между клетками плодового происхождения (синцитиотрофобласт) и клетками материнской иммунной системы, которые в избытке находятся в децидуальной оболочке матки, отторжение полуалогенного плода не происходит. Состояние устойчивой естественной иммунологической толерантности, во время которого организм не отвечает на определенные антигены, экспрессируемые клетками трофобласта, при сохранении способности к иммунологическому ответу на другие иммуногены — явление противоположное иммунному ответу, приобретаемое организмом в процессе его развития и генетически не детерминированное.
Цель — проанализировать этапы иммунологических изменений в материнском организме, направленных на развитие и сохранение беременности; уточнить их роль в правильном течении волн плацентации, профилактике развития плацентарной дисфункции и акушерских осложнений, связанных с ней.
Приведен обзор современной медицинской литературы касательно процессов иммунологических изменений во время инвазии трофобласта и плацентации в ранних сроках беременности. Для более подробного понимания проанализировано влияние каждого звена иммунного ответа в процессе развития иммунной толерантности.
Установлено, что для развития нормальной беременности существует генетически запрограммированный иммунный механизм, обеспечивающий снижение локального и системного иммунного ответа получужеродной имплантированной бластоцисты, эмбриона и плода. Это достигается путём поэтапного течения трех фаз иммунологических смещений: развернутый иммунный конфликт; угнетение иммунного ответа и напряженный иммунный конфликт. Физиологическое течение гестации и развитие плаценты, при котором соблюдается баланс между процессами неоангиогенеза и апоптоза, обеспечивается адекватной экспрессией молекул локусу HLA-G клетками трофобласта, угнетением цитотоксических реакций Th₁-типа против клеток плаценты со стороны материнского организма. Проанализированы изменения со стороны цитокинового равновесия, смещающегося в сторону иммуносупрессивных цитокинов, подавляющих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих выработку блокирующих антител, количественный состав которых можно считать решающим при вынашивании генетически чужеродного плода.
Таким образом, формируется относительный вторичный клеточный иммунодефицит, что обусловлено преимущественно дефицитом циркулирующих Т-хелперов/индукторов, уменьшением иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 и угнетением функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета. Доказано, что нарушение иммунологической толерантности, процессов развития инвазии трофобласта и ремоделирование сосудов, контролируемых иммунной системой матери на локальном и системном уровнях, приводят к ранним репродуктивным потерям, преждевременным родам, плацентарной дисфункции, ассоциируется с синдромом задержки развития плода, преэклампсией и другими осложнениями.
Авторы заявляют про отсутствие конфликта интересов.
Ключевые слова: иммунологическая толерантность, провоспалительные цитокины, противовоспалительные цитокины, плацентарная дисфункция, этапы имплантации, ангиогенные факторы, антиангиогенные факторы.
ЛИТЕРАТУРА

1. Abrahams VM, Kim YM, Straszewski SL, Romero R, Mor G. (2004). Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 51 (4): 275-282. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2004.00156.x; PMid:15212680

2. Alijotas-Reig J, Llurba E, Gris JM. (2014). Potentiating maternal immune tolerance in pregnancy: a new challenging role for regulatory T cells. Placenta. 35 (4): 241-248. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2014.02.004; PMid:24581729

3. Ashton SV, Whitley GS, Dash PR, Wareing M, Crocker IP, Baker PN, Cartwright JE. (2005). Uterine spiral artery remodeling involves endothelial apoptosis induced by extravillous trophoblasts through Fas/FasL interactions. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 25 (1): 102-108. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000148547.70187.89; PMid:15499040 PMCid:PMC4228192

4. Bulmer JN, Lash GE. (2019). Uterine natural killer cells: Time for a re-appraisal? F1000Research. 8: F1000. Faculty Rev-999. https://doi.org/10.12688/f1000research.19132.1; PMid:31316752 PMCid:PMC6611138

5. Calleja-Agius J, Jauniaux E, Muttukrishna S. (2012). Placental villous expression of TNFα and IL-10 and effect of oxygen tension in euploid early pregnancy failure. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 67 (6): 515-525. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2012.01104.x; PMid:22243719

6. Dosiou C, Giudice LC. (2005). Natural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. Endocrine reviews. 26 (1): 44-62. https://doi.org/10.1210/er.2003-0021; PMid:15689572

7. Drannik GN. (2010). Klinicheskaya immunologiya i alergologiya: posobie dlya studentov, vrachey-internov, immunologov, allergologov, vrachey lechebnogo profilya vseh spetsIalnostey (4-te vid.). OOO «Poligraf plyus».

8. Faas MM, de Vos P. (2017). Uterine NK cells and macrophages in pregnancy. Placenta. 56: 44-52. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.03.001; PMid:28284455

9. Faas MM, De Vos P. (2018). Innate immune cells in the placental bed in healthy pregnancy and preeclampsia. Placenta. 69: 125-133. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2018.04.012; PMid:29748088

10. Faas MM, Spaans F, De Vos P. (2014). Monocytes and macrophages in pregnancy and pre-eclampsia. Frontiers in immunology. 5: 298. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00298; PMid:25071761 PMCid:PMC4074993

11. Fournel S, Aguerre-Girr M, Huc X, Lenfant F, Alam A, Toubert A, Bensussan A, Le Bouteiller P. (2000). Cutting edge: soluble HLA-G1 triggers CD95/CD95 ligand-mediated apoptosis in activated CD8+ cells by interacting with CD8. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). 164 (12): 6100-104. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164.12.6100; PMid:10843658

12. Gamliel M, Goldman-Wohl D, Isaacson B, Gur C, Stein N, Yamin R et al. (2018). Trained Memory of Human Uterine NK Cells Enhances Their Function in Subsequent Pregnancies. Immunity. 48 (5): 951-962.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.03.030; PMid:29768178

13. Gardner L, Moffett A. (2003). Dendritic cells in the human decidua. Biology of reproduction. 69 (4): 1438-1446. https://doi.org/10.1095/biolreprod.103.017574; PMid:12826583

14. Haistruk NA, Mazchenko OO, Nadiezhdin MV. (2012). Suchasni aspekty diahnostyky ta terapii dystresu ploda i rannikh sudynnykh porushen u vahitnykh. Zdorove zhenshchyny. 74: 98-101.

15. Haldar M, Murphy KM. (2014). Origin, development, and homeostasis of tissue-resident macrophages. Immunological reviews. 262 (1): 25-35. https://doi.org/10.1111/imr.12215; PMid:25319325 PMCid:PMC4203404

16. Hunt JS, Petroff MG, McIntire RH, Ober C. (2005). HLA-G and immune tolerance in pregnancy. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 19 (7): 681-693. https://doi.org/10.1096/fj.04-2078rev; PMid:15857883

17. Huppertz B, Kingdom JC. (2004). Apoptosis in the trophoblast — role of apoptosis in placental morphogenesis. Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 11 (6): 353-362. https://doi.org/10.1016/j.jsgi.2004.06.002; PMid:15350247

18. Hviid TV. (2006). HLA-G in human reproduction: aspects of genetics, function and pregnancy complications. Human reproduction update. 12 (3): 209-232. https://doi.org/10.1093/humupd/dmi048; PMid:16280356

19. Italiani P, Boraschi D. (2014). From Monocytes to M1/M2 Macrophages: Phenotypical vs. Functional Differentiation. Frontiers in immunology. 5: 514. https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00514; PMid:25368618 PMCid:PMC4201108

20. Jetten N, Verbruggen S, Gijbels MJ, Post MJ, De Winther MP, Donners MM. (2014). Anti-inflammatory M2, but not pro-inflammatory M1 macrophages promote angiogenesis in vivo. Angiogenesis. 17 (1): 109-118. https://doi.org/10.1007/s10456-013-9381-6; PMid:24013945

21. Kämmerer U, Eggert AO, Kapp M, McLellan AD, Geijtenbeek TB, Dietl J, van Kooyk Y, Kämpgen E. (2003). Unique appearance of proliferating antigen-presenting cells expressing DC-SIGN (CD209) in the decidua of early human pregnancy. The American journal of pathology. 162 (3): 887-896. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)63884-9; PMid:12598322

22. Kämmerer U, Schoppet M, McLellan AD, Kapp M, Huppertz HI, Kämpgen E, Dietl J. (2000). Human decidua contains potent immunostimulatory CD83(+) dendritic cells. The American journal of pathology. 157(1): 159-169. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64527-0; PMid:10880386

23. Kanai T, Fujii T, Kozuma S, Miki A, Yamashita T, Hyodo H, Unno N, Yoshida S, Taketani Y. (2003). A subclass of soluble HLA-G1 modulates the release of cytokines from mononuclear cells present in the decidua additively to membrane-bound HLA-G1. Journal of reproductive immunology. 60 (2): 85-96. https://doi.org/10.1016/S0165-0378(03)00096-2; PMid:14638437

24. Kazimirko NK, Akimova EE, Zavatskiy VYu, Polyakov AS, Tatarenko DP. (2014). Immunologiya fiziologicheskoy beremennosti. Molodiy vcheniy. 3: 132-138.

25. Kuznetsova LV, Babadzhan VD, Kharchenko NV et al. (2013). Imunolohiia. L.V. Kuznetsova, V.D. Babadzhan, N. V. Kharchenko, Ed. TOV «Merkiuri Podillia».

26. Lanier LL. (2005). NK cell recognition. Annual review of immunology. 23: 225-274. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.23.021704.115526; PMid:15771571

27. Le Bouteiller P, Fons P, Herault JP, Bono F, Chabot S, Cartwright JE, Bensussan A. (2007). Soluble HLA-G and control of angiogenesis. Journal of reproductive immunology. 76 (1-2): 17-22. https://doi.org/10.1016/j.jri.2007.03.007; PMid:17467060

28. Lyamina SV, Malyishev IYu. (2014). Polyarizatsiya makrofagov v sovremennoy kontseptsii formirovaniya immunnogo otveta. Fundamentalnyie issledovaniya. 10-5: 930-935.

29. Manaster I, Mandelboim O. (2010). The unique properties of uterine NK cells. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y. 1989). 63 (6): 434-444. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2009.00794.x; PMid:20055791

30. Martínez-García EA, Sánchez-Hernández PE, Chavez-Robles B, Nuñez-Atahualpa L, Martín-Márquez BT, Arana-Argaez VE et al. (2011). The distribution of CD56(dim) CD16+ and CD56(bright) CD16- cells are associated with prolactin levels during pregnancy and menstrual cycle in healthy women. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 65 (4): 433-437. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00916.x; PMid:20825378

31. McIntire RH, Morales PJ, Petroff MG, Colonna M, Hunt JS. (2004). Recombinant HLA-G5 and -G6 drive U937 myelomonocytic cell production of TGF-beta1. Journal of leukocyte biology. 76 (6): 1220-1228. https://doi.org/10.1189/jlb.0604337; PMid:15459235

32. Murray PJ, Allen JE, Biswas SK, Fisher EA, Gilroy DW, Goerdt S et al. (2014). Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. Immunity. 41 (1): 14-20. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.008; PMid:25035950 PMCid:PMC4123412

33. Rajagopalan S, Bryceson YT, Kuppusamy SP, Geraghty DE, van der Meer A, Joosten I, Long EO. (2006). Activation of NK cells by an endocytosed receptor for soluble HLA-G. PLoS biology. 4 (1): e9. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0040009; PMid:16366734 PMCid:PMC1318474

34. Sanguansermsri D, Pongcharoen S. (2008). Pregnancy immunology: decidual immune cells. Asian Pacific journal of allergy and immunology. 26 (2-3): 171-181.

35. Santoni A, Carlino C, Stabile H, Gismondi A. (2008). Mechanisms underlying recruitment and accumulation of decidual NK cells in uterus during pregnancy. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 59 (5): 417-424. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2008.00598.x; PMid:18405312

36. Scherbakov VI, Pozdnyakov IM, Shirinskaya AV, Volkov MV. (2020). Rol provospalitelnyih tsitokinov v patogeneze prezhdevremennyih rodov i preeklampsii. Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. 20: 2. https://doi.org/10.17116/rosakush20202002115

37. Shivhare SB, Bulmer JN, Innes BA, Hapangama DK, Lash GE. (2015). Menstrual cycle distribution of uterine natural killer cells is altered in heavy menstrual bleeding. Journal of reproductive immunology. 112: 88-94. https://doi.org/10.1016/j.jri.2015.09.001; PMid:26398782

38. Sykes L, MacIntyre DA, Teoh TG, Bennett PR. (2014). Anti-inflammatory prostaglandins for the prevention of preterm labour. Reproduction. 148 (2): R29-R40. https://doi.org/10.1530/REP-13-0587; PMid:24890751

39. Tan K, Duquette M, Liu JH, Dong Y, Zhang R, Joachimiak A, Lawler J, Wang JH. (2002). Crystal structure of the TSP-1 type 1 repeats: a novel layered fold and its biological implication. The Journal of cell biology. 159 (2): 373-382. https://doi.org/10.1083/jcb.200206062; PMid:12391027 PMCid:PMC2173040

40. Tang AW, Alfirevic Z, Turner MA, Drury JA, Small R, Quenby S. (2013). A feasibility trial of screening women with idiopathic recurrent miscarriage for high uterine natural killer cell density and randomizing to prednisolone or placebo when pregnant. Human reproduction (Oxford, England). 28 (7): 1743-1752. https://doi.org/10.1093/humrep/det117; PMid:23585559

41. Vacca P, Moretta L, Moretta A, Mingari MC. (2011). Origin, phenotype and function of human natural killer cells in pregnancy. Trends in immunology. 32 (11): 517-523. https://doi.org/10.1016/j.it.2011.06.013; PMid:21889405

42. Van Kooyk Y, Geijtenbeek TB. (2003). DC-SIGN: escape mechanism for pathogens. Nature reviews. Immunology. 3 (9): 697-709. https://doi.org/10.1038/nri1182; PMid:12949494

43. Van Sinderen M, Menkhorst E, Winship A, Cuman C, Dimitriadis E. (2013). Preimplantation human blastocyst-endometrial interactions: the role of inflammatory mediators. American journal of reproductive immunology (New York, N.Y.: 1989). 69 (5): 427-440. https://doi.org/10.1111/aji.12038; PMid:23176081

44. Ventskivska IB, Aksonova AV, Lahoda NM. (2016). Morfolohichni osoblyvosti platsenty pry preeklampsii za danymy histokhimii. Zdorove zhenshchyni. 6: 73-76.

45. Warning JC, McCracken SA, Morris JM. (2011). A balancing act: mechanisms by which the fetus avoids rejection by the maternal immune system. Reproduction (Cambridge, England). 141 (6): 715-724. https://doi.org/10.1530/REP-10-0360; PMid:21389077

46. Yie SM, Li LH, Li YM, Librach C. (2004). HLA-G protein concentrations in maternal serum and placental tissue are decreased in preeclampsia. American journal of obstetrics and gynecology. 191 (2): 525-529. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2004.01.033; PMid:15343231

47. Yuldashev AYu, Komilov MS. (2015). Tsitokino-endokrinnyiy profil organizma pri fiziologicheskoy i preryivayuscheysya beremennosti i morfologicheskie osobennosti platsentyi. Mezhdunarodnyiy zhurnal prikladnyih i fundamentalnyih issledovaniy. 3-1: 25-28.

48. Ющенко МІ, Дука ЮМ. (2022). Сучасний погляд на етіологію та патогенез прееклампсії як основної причини перинатальних втрат. Український журнал Здоров’я жінки. 4 (161): 58-68. https://doi.org/10.15574/HW.2022.161.58.

49. Ziganshina MM, Krechetova LV, Vanko LV, Nikolaeva MA, Khodzhaeva ZS, Sukhikh GT. (2013). Time course of the cytokine profiles during the early period of normal pregnancy and in patients with a history of habitual miscarriage. Bulletin of experimental biology and medicine. 154 (3): 385-387. https://doi.org/10.1007/s10517-013-1956-0; PMid:23484206