Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 1(129): 16-22. doi 10.15574/SP.2023.129.16
Большова Е. В.¹, Ризничук М. А.², Кваченюк Д. А.¹, Спринчук Н. А.¹, Лукашук И. В.¹, Пахомова В. Г.¹, Малиновская Т. Н.¹, Вишневская О. А.¹, Самсон О. Я.^1
1ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
²Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы, Украина

Для цитирования: Bolshova OV, Ryznychuk МО, Kvacheniuk DА, Sprynchuk NА, Lukashuk ІV, Pakhomova VG et al. (2023). Evaluation of the risk of development of Growth hormone deficiency depending on the distribution of frequency of alleles and genotypes of the polymorphic locus rs1544410 BsmI of the vit D receptor gene. Modern Pediatrics. Ukraine. 1(129): 16-22. doi 10.15574/SP.2023.129.16.
Статья поступила в редакцию 20.11.2022 г., принята в печать 07.02.2023 г.

Соматотропная недостаточность (СН) — заболевание, обусловленное значительным нарушением в системе «гормон роста (ГР) / ростовые факторы», возникает вследствие различных наследственных или приобретенных причин и характеризуется, в первую очередь, существенным отставанием в росте и физическом развитии ребенка. Дефицит ГР может быть изолированным или сочетаться с недостаточностью других гормонов аденогипофиза. Наличие взаимосвязи между системой «ГР / ростовые факторы» и витамином D (вит D) обусловливает участие генетических изменений рецептора вит D (VDR) в патогенезе СН.
Цель — оценить риск развития СН на основе изучения распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs1544410 BsmI гена VDR.
Материалы и методы. Bsm I полиморфизма гена VDR (rs1544410) определен методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов при обнаружении их путем электрофореза в агарозном геле у 22 детей препубертатного возраста с СН. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови определен иммунохемилюминесцентным методом на микрочастицах (Abbott, США).
Результаты. Чаще всего у детей с изолированной СН и множественной гипофизарной недостаточностью (МГН) встречалась аллель GA (43,8% и 83,3% соответственно). При наличии генотипов G/A и G/G риск СН достоверно высок: соответственно ОШ=3,60 (95% ДИ: 1,40-9,23); ОШ=10,69 (95% ДИ: 2,34-48,85); при варианте генотипа А/А риск СН достоверно низок: ОШ=0,11 (95% ДИ: 0,04-0,33). Носительство аллели G полиморфного локуса rs1544410 Bsm I гена VDR ассоциируется с риском развития СН: ОШ=5,58 (95% ДИ: 4,51-6,90; р<0,001). Установлена достоверная разница показателей пика выброса ГР у пациентов-носителей аллели GG и AA, GG и GA. Гиповитаминоз D имели 83,33% детей с МГН и 68,49% с изолированной СН. Недостаточность вит D зафиксирована у носителей всех трех типов аллелей.
Выводы. При генотипах G/A и G/G риск СН возрастает, при генотипе А/А — снижается. Носительство аллели G полиморфного локуса rs1544410 Bsm I гена VDR ассоциируется с риском развития СН: ОШ=5,58 (95% ДИ: 4,51-6,90; р<0,001), несмотря на идеальное распределение генотипов.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом участвующего учреждения. На проведение исследований получено информированное согласие родителей, детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: соматотропная недостаточность, дети, витамин D, полиморфизм BSM I гена VDR.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ameri P, Giusti A, Boschetti M, Bovio M, Teti C, Leoncini G et al. (2013). Vitamin D increases circulating IGF1 in adults: potential implication for the treatment of GH deficiency. Eur J Endocrinol. 169 (6): 767-772. https://doi.org/10.1530/EJE-13-0510; PMid:24005315

2. Chowdhary R, Khan RB, Masarkar N, Malik R, Goel SK. (2022). An association of VDR gene polymorphism in hypovitaminosis D mediated secondary hyperparathyroidism in adolescent girls; a tertiary hospital study in central India. Steroids. 185: 109054. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2022.109054; PMid:35644378

3. Ciresi A, Giordano C. (2017). Vitamin D across growth hormone (GH) disorders: From GH deficiency to GH excess. Growth Horm IGF Res. 33: 35-42. https://doi.org/10.1016/j.ghir.2017.02.002; PMid:28372721

4. Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, Bidlingmaier M, Biller BMK, Boguszewski MCS et al. (2019). Diagnosis, genetics, and therapy of short stature in children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr. 92 (1): 1-14. https://doi.org/10.1159/000502231; PMid:31514194 PMCid:PMC6979443

5. Esposito S, Leonardi A, Lanciotti L, Cofini M, Muzi G, Penta L. (2019). Vitamin D and growth hormone in children: a review of the current scientific knowledge. J Transl Med. 7 (1): 87. https://doi.org/10.1186/s12967-019-1840-4; PMid:30885216 PMCid:PMC6421660

6. Fang Y, van Meurs JB, Rivadeneira F, van Schoor NM, van Leeuwen JP, Lips P et al. (2007). Vitamin D receptor gene haplotype is associated with body height and bone size. J Clin Endocrinol Metab. 92 (4): 1491-1501. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1134; PMid:17213281

7. Greulich WW, Pyle SI. (1959). Radiological atlas of skeletal development of the hand and wrist. USA: Pyle Stanford University Press: 272. https://doi.org/10.1097/00000441-195909000-00030

8. Jakubowska-Pietkiewicz E, Klich I, Fendler W, Młynarski W, Chlebna-Sokół D. (2013). Effect of vitamin D receptor gene (VDR) polymorphism on body height in children — own experience. Postepy Hig Med Dosw (Online). 67: 873-878. https://doi.org/10.5604/17322693.1063747; PMid:24018452

9. Jorde R, Svartberg J, Joakimsen RM, Grimnes G. (2012). Associations between polymorphisms related to calcium metabolism and human height: the Tromsø Study. Ann Hum Genet. 76 (3): 200-210. https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.2012.00703.x; PMid:22390397

10. Jung AM, Zenker M, Lißewski C, Schanze D, Wagenpfeil S, Rohrer TR. (2017). Genetic polymorphisms as predictive markers of response to growth hormone therapy in children with growth hormone deficiency. Klin Padiatr. 229 (5): 267-273. https://doi.org/10.1055/s-0043-115223; PMid:28806841

11. Kärkinen J, Miettinen PJ, Raivio T, Hero M. (2020). Etiology of severe short stature below -3 SDS in a screened Finnish population. Eur J Endocrinol. 183 (5): 481-488. https://doi.org/10.1530/EJE-20-0313; PMid:33107436

12. Khundmiri SJ, Murray RD, Lederer E. (2016). PTH and Vitamin D. Compr Physiol. 6 (2): 561-601. https://doi.org/10.1002/cphy.c140071; PMid:27065162

13. Паньків ІВ. (2021). Вітамін D: нові аспекти застосування, ефективні дози. Сучасний стан проблеми. Міжнародний ендокринологічний журнал. 17 (1): 38-42. https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.1.2021.226430.

14. Поворознюк ВВ, Плудовські П. (2014). Дефіцит та недостатність вітаміну D: епідеміологія, діагностика, профілактика та лікування. Донецьк: Видавець Заславський ОЮ: 262.

15. Ranke MB. (2003). Diagnosis of growth hormone deficiency and growth hormonestimulation tests. In: Diagnostics of endocrine function in children andadolescents. Ed. Ranke MB. Basel: Karger: 107-128. https://doi.org/10.1159/000073547

16. Savanelli MC, Scarano E, Muscogiuri G, Barrea L, Vuolo L, Rubino M et al. (2016). Cardiovascular risk in adult hypopituitaric patients with growth hormone deficiency: is there a role for vitamin D? Endocrine. 52 (1): 111-119. https://doi.org/10.1007/s12020-015-0779-3; PMid:26511949

17. Ströhle A. (2011). The updated recommendations of the US Institute of Medicine (IOM) on the intake of vitamin D. A critical appraisal. Med Monatsschr Pharm. 34 (8): 291-298.

18. Trovó de Marqui AB. (2015). Turner syndrome and genetic polymorphism: a systematic review. Rev Paul Pediatr. 33 (3): 364-371. https://doi.org/10.1016/j.rpped.2014.11.014; PMid:25765448 PMCid:PMC4620965

19. Uitterlinden AG, Fang Y, Van Meurs JB, Pols HA, Van Leeuwen JP. (2004). Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms. Gene. 38 (2): 143-156. https://doi.org/10.1016/j.gene.2004.05.014; PMid:15315818

20. Valdivielso JM, Fernandez E. (2006). Vitamin D receptor polymorphisms and diseases. Clin Chim Acta. 371 (1-2): 1-12. https://doi.org/10.1016/j.cca.2006.02.016; PMid:16563362

21. Wang DD, Sun M, Wang X, Cheng YY. (2019). Changes in serum levels of IGF-1, ghrelin and nesfatin-1 and clinical significance after treatment with recombinant human growth hormone in children with idiopathic short stature. J Biol Regul Homeost Agents. 33 (6): 1759-1763. doi: 10.23812/19-231-L.

22. Wang H, Xiao Y, Zhang L, Gao Q. (2018). Maternal early pregnancy vitamin D status in relation to low birth weight and small-for-gestational-age offspring. J Steroid Biochem Mol Biol. 175: 146-150. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.09.010; PMid:28939424

23. Wang S, Ai Z, Song M, Yan P, Li J, Wang S. (2021). The association between vitamin D receptor FokI gene polymorphism and osteoporosis in postmenopausal women: a meta-analysis. Climacteric. 24 (1): 74-79. https://doi.org/10.1080/13697137.2020.1775806; PMid:32551997

24. Wang Y, Cui ZQ, Luo TB, Liu L. (2016). Correlations of VDR and VDBP genetic polymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis and efficacy of brace treatment. Genomics. 108 (5-6): 194-200. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2016.11.004; PMid:27856225

25. Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Majcher A, Demkow U, Pyrżak B. (2018). The relationship between alkaline phosphatase and bone alkaline phosphatase activity and the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis and vitamin D status in children with growth hormone deficiency. Acta Biochim Pol. 65 (2): 269-275. https://doi.org/10.18388/abp.2017_2541

26. World Health Organization. (‎2007)‎. WHO child growth standards: head circumference-for-age, arm circumference-for-age, triceps skinfold-for-age and subscapular skinfold-for-age: methods and development. Genewa: WHO Press: 217. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/43706.

27. Wysoczańska-Klaczyńska A, Ślęzak A, Hetman M, Barg E. (2018). The impact of VDR gene polymorphisms on obesity, metabolic changes, bone mass disorders and neoplastic processes. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 24 (2): 96-105. https://doi.org/10.18544/PEDM-24.02.0108; PMid:30300431

28. Xiong DH, Xu FH, Liu PY, Shen H, Long JR, Elze L et al. (2005). Vitamin D receptor gene polymorphisms are linked to and associated with adult height. J Med Genet. 42 (3): 228-234. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.024083; PMid:15744036 PMCid:PMC1736013

29. Zhang L, Yin X, Wang J, Xu D, Wang Y, Yang J et al. (2021). Associations between VDR gene polymorphisms and osteoporosis risk and bone mineral density in postmenopausal women: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 11 (1): 9030. https://doi.org/10.1038/s41598-021-88654-1; PMid:33883680 PMCid:PMC8060401