Modern Pediatrics. Ukraine. (2023). 7(135): 113-121. doi: 10.15574/SP.2023.135.113
Дорош О. И.^1,2, Душар М. И.³, Сапужак М. В.¹, Пасичнюк И. П.², Середич Л. П.¹, Мых А. Н.^1
1КНП Львовского областного совета «Западноукраинский специализированный детский медицинский центр», Украина
²Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Украина
³Лабораторный центр «Леоген», г. Львов, Украина

Для цитирования: Dorosh OI, Dushar MI, Sapuzhak MV, Pasichnyuk IP, Seredych LP, Mykh AM. (2023). An (un)fortunate case as the impetus for the diagnosis of MYH9-related disease in a 16-year-old boy. Clinical case. Modern Pediatrics. Ukraine. 7(135): 113-121. doi: 10.15574/SP.2023.135.113.
Статья поступила в редакцию 25.08.2023 г., принята в печать 18.11.2023 г.

Заболевание, связанное с MYH9 (MYH9-related disease (MYH9-RD) — это аутосомно-доминантная наследственная тромбоцитопения, вызванная мутациями гена MYH9 с характерными лабораторными признаками: наличием гигантских тромбоцитов и базофильных включений в цитоплазме нейтрофилов, похожих на тельца Деге. У больных MYH9-RD существует высокий риск развития глухоты, катаракты и почечной дисфункции, которые чаще всего возникают во взрослом возрасте. Склонность к геморрагическим осложнениям коррелирует с количеством тромбоцитов и, обычно, отсутствует или ограничивается незначительными кровотечениями у пациентов с тяжелой тромбоцитопенией. Однако при постоянном количестве тромбоцитов <50×10⁹/л может привести к спонтанным и потенциально опасным для жизни кровотечениям.
Цель — описать клинический случай заболевания, вызванного гетерозиготной мутацией в гене MYH9 с акцентом на важности генетических тестов для окончательной верификации болезни.
Клинический случай. Описаны особенности диагностики у 16-летнего мальчика, обусловленные гетерозиготной мутацией в гене MYH9. На протяжении жизни проявления геморрагического синдрома у ребенка были умеренными. Периодически отмечалось небольшое количество кровоподтеков на коже, на что родители не обращали особого внимания, наблюдалась также кровоточивость десен при чистке зубов. Иногда ребенку проводились анализы крови, без определения числа тромбоцитов. В результате травмы мальчик получил перелом лучевой кости со смещением. Ортопед-травматолог провел операцию ограниченной репозиции костных обломков с последующей имплантацией спицы для полноценного сращивания кости без осложнений. В результатах общего анализа крови выявлена тромбоцитопения, что послужило причиной направления ребенка на консультацию к гематологу. При обследовании в Западноукраинском специализированном детском медицинском центре (г. Львов) в аппаратном подсчете гемограммы отмечено сниженное количество тромбоцитов (22,0-30,0×10⁹/л), микроскопическое количество тромбоцитов — 147,0-156,0×10⁹/л, вся популяция тромбоцитов представлена макроформами со средним объемом тромбоцитов 14,9 fl. Обнаружена хорошая агрегация тромбоцитов с ристоцитином и снижение агрегации с адреналином, арахидоновой кислотой и аденозином. Верификация окончательного диагноза заболевания, связанного с MYH9, вызванного гетерозиготной мутацией в гене MYH9, проведена при помощи секвенирования генома.
Таким образом, применение методики секвенирования генома может способствовать ранней диагностике наследственной макротромбоцитопении, вызванной гетерозиготной мутацией в гене MYH9.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. На проведение исследований получено информированное согласие родителей, ребенка.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: макротромбоцитопения, гетерозиготная мутация в гене MYH9, секвенирование генома, дети.

ЛИТЕРАТУРА

1. Althaus K, Greinacher A. (2009). MYH9-related platelet disorders. Semin Thromb Hemost. 35(2): 189-203. https://doi.org/10.1055/s-0029-1220327; PMid:19408192

2. Balduini CL, Pecci A, Savoia A. (2011). Recent advances in the understanding and management of MYH9-related inherited thrombocytopenias. Br J Haematol. 154(2): 161-174. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08716.x; PMid:21542825

3. Bolton-Maggs PH, Chalmers EA, Collins PW, Harrison P, Kitchen S, Liesner RJ et al. (2006). A review of inherited platelet disorders with guidelines for their management on behalf of the UKHCDO. Br J Haematol. 135(5): 603-633. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2006.06343.x; PMid:17107346

4. Cines DB, Bussel JB, McMillan RB, Zehnder JL. (2004). Congenital and acquired thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program: 390-406. https://doi.org/10.1182/asheducation-2004.1.390; PMid:15561694

5. Favier R, Feriel J, Favier M, Denoyelle F, Martignetti JA. (2013). First successful use of eltrombopag before surgery in a child with MYH9-related thrombocytopenia. Pediatrics. 132(3): e793-795. https://doi.org/10.1542/peds.2012-3807; PMid:23940247

6. Furlano M, Arlandis R, Venegas MDP, Novelli S, Crespi J, Bullich G et al. (2019). MYH9 Associated nephropathy. Nefrologia (Engl Ed). 39(2): 133-140. English, Spanish. https://doi.org/10.1016/j.nefro.2018.08.008; PMid:30471777

7. Han KH, Lee H, Kang HG, Moon KC, Lee JH, Park YS et al. (2011). Renal manifestations of patients with MYH9-related disorders. Pediatr Nephrol. 26(4): 549-555. https://doi.org/10.1007/s00467-010-1735-3; PMid:21210153

8. Hashimoto J, Hamasaki Y, Yanagisawa T, Sekine T, Aikawa A, Shishido S. (2015). Successful kidney transplantation in Epstein syndrome with antiplatelet antibodies and donor-specific antibodies: a case report. Transplant Proc. 47(8): 2541-2543. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2015.09.010; PMid:26518967

9. Kelley MJ, Jawien W, Ortel TL, Korczak JF. (2000). Mutation of MYH9, encoding non-muscle myosin heavy chain A, in May-Hegglin anomaly. Nat Genet. 26(1): 106-108. https://doi.org/10.1038/79069; PMid:10973260

10. Kunishima S, Kojima T, Matsushita T, Tanaka T, Tsurusawa M, Furukawa Y et al. (2001). Mutations in the NMMHC-A gene cause autosomal dominant macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions (May-Hegglin anomaly/Sebastian syndrome). Blood. 97(4): 1147-1149. https://doi.org/10.1182/blood.V97.4.1147; PMid:11159552

11. Kunishima S, Saito H. (2010). Advances in the understanding of MYH9 disorders. Curr Opin Hematol. 17(5): 405-410. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e32833c069c; PMid:20601875

12. Lassandro G, Carriero F, Noviello D, Palladino V, Del Vecchio GC, Faienza MF, Giordano P. (2022). Successful Eltrombopag Therapy in a Child with MYH9-Related Inherited Thrombocytopenia. Children (Basel). 9(12): 1839. https://doi.org/10.3390/children9121839; PMid:36553283 PMCid:PMC9776785

13. Léon C, Evert K, Dombrowski F, Pertuy F, Eckly A, Laeuffer P et al. (2012). Romiplostim administration shows reduced megakaryocyte response-capacity and increased myelofibrosis in a mouse model of MYH9-RD. Blood. 119(14): 3333-3341. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-373811; PMid:22234693

14. Louzil J, Stikarova J, Provaznikova D, Hrachovinova I, Fenclova T, Musil J et al. (2022). Diagnosing Czech Patients with Inherited Platelet Disorders. Int J Mol Sci. 23(22): 14386. https://doi.org/10.3390/ijms232214386; PMid:36430862 PMCid:PMC9695320

15. Min SY, Ahn HJ, Park WS, Kim JW. (2014). Successful renal transplantation in MYH9-related disorder with severe macrothrombocytopenia: first report in Korea. Transplant Proc. 46(2): 654-656. doi: 10.1016/j.transproceed.2013.11.144. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.11.144; PMid:24656038

16. Nabekura T, Nagano Y, Matsuda K, Tono T. (2015). A case of cochlear implantation in a patient with Epstein syndrome. Auris Nasus Larynx. 42(2): 160-162. https://doi.org/10.1016/j.anl.2014.09.004; PMid:25293679

17. Nurden AT, Nurden P. (2015). Inherited disorders of platelet function: selected updates. J Thromb Haemost. 13 Suppl 1: S2-9. https://doi.org/10.1111/jth.12898; PMid:26149024

18. Palandri F, Zoli M, Polverelli N, Noris P, Sollazzo D, Catani L et al. (2015). MYH9-related thrombocytopenia and intracranial bleedings: a complex clinical/surgical management and review of the literature. Br J Haematol. 170(5): 729-731. https://doi.org/10.1111/bjh.13324; PMid:25752999

19. Pecci A, Biino G, Fierro T, Bozzi V, Mezzasoma A, Noris P et al. (2012). Alteration of liver enzymes is a feature of the MYH9-related disease syndrome. PLoS One. 7(4): e35986. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035986; PMid:22558294 PMCid:PMC3338476

20. Pecci A, Klersy C, Gresele P, Lee KJ, De Rocco D, Bozzi V et al. (2014). MYH9-related disease: a novel prognostic model to predict the clinical evolution of the disease based on genotype-phenotype correlations. Hum Mutat. 35(2): 236-247. https://doi.org/10.1002/humu.22476; PMid:24186861 PMCid:PMC6233870

21. Pecci A, Ma X, Savoia A, Adelstein RS. (2018). MYH9: Structure, functions and role of non-muscle myosin IIA in human disease. Gene. 664: 152-167. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.04.048; PMid:29679756 PMCid:PMC5970098

22. Piccoli GB, Vigotti FN, Balduini CL, Pecci A. (2012). The case ∣ proteinuria and low platelet count. Kidney Int. 81(9): 927-928. https://doi.org/10.1038/ki.2012.10; PMid:22499142

23. Rabbolini DJ, Chun Y, Latimer M, Kunishima S, Fixter K, Valecha B et al. (2018). Diagnosis and treatment of MYH9-RD in an Australasian cohort with thrombocytopenia. Platelets. 29: 793-800. https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1356920; PMid:29090586

24. Sadaf A, Ware RE. (2021, Sep 16). Microscope diagnosis of MYH9-related thrombocytopenia. Blood. 138(11): 1000. https://doi.org/10.1182/blood.2021012044; PMid:34529015

25. Saposnik B, Binard S, Fenneteau O, Nurden A, Nurden P, Hurtaud-Roux MF et al. (2014). Mutation spectrum and genotype-phenotype correlations in a large French cohort of MYH9-Related Disorders. Mol Genet Genomic Med. 2(4): 297-312. https://doi.org/10.1002/mgg3.68; PMid:25077172 PMCid:PMC4113270

26. Savoia A, De RD, Pecci A. (2017). MYH9 gene mutations associated with bleeding. Platelets. 28: 312-315. https://doi.org/10.1080/09537104.2017.1294250; PMid:28368695

27. Savoia A, Pecci A. (2008). MYH9-Related Disease. [updated 2021 Feb 18]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023.

28. Sekine T, Konno M, Sasaki S, Moritani S, Miura T, Wong WS et al. (2010). Patients with Epstein-Fechtner syndromes owing to MYH9 R702 mutations develop progressive proteinuric renal disease. Kidney Int. 78(2): 207-214. https://doi.org/10.1038/ki.2010.21; PMid:20200500

29. Seri M, Cusano R, Gangarossa S, Caridi G, Bordo D, Lo Nigro C et al. (2000). Mutations in MYH9 result in the May-Hegglin anomaly, and Fechtner and Sebastian syndromes. The May-Heggllin/Fechtner Syndrome Consortium. Nat Genet. 26(1): 103-105. https://doi.org/10.1038/79063; PMid:10973259

30. Seri M, Pecci A, Di Bari F, Cusano R, Savino M, Panza E et al. (2003). MYH9-related disease: May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct entities but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore). 82(3): 203-215. https://doi.org/10.1097/01.md.0000076006.64510.5c; PMid:12792306

31. Sirachainan N, Komwilaisak P, Kitamura K, Hongeng S, Sekine T, Kunishima S. (2015). The first two cases of MYH9 disorders in Thailand: an international collaborative study. Ann Hematol. 94(4): 707-709. https://doi.org/10.1007/s00277-014-2234-6; PMid:25394719

32. Utsch B, DiFeo A, Kujat A, Karle S, Schuster V, Lenk H et al. (2006). Bladder exstrophy and Epstein type congenital macrothrombocytopenia: evidence for a common cause? Am J Med Genet A. 140(20): 2251-2253. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31454; PMid:16969870

33. Vassallo D, Erekosima I, Kanigicherla D, O'Riordan E, Uthappa P, Chrysochou C. (2013). Myosin heavy chain-9-related disorders (MYH9-RD): a case report. Clin Kidney J. 6(5): 516-518. https://doi.org/10.1093/ckj/sft094; PMid:26015866 PMCid:PMC4438408

34. Wasano K, Matsunaga T, Ogawa K, Kunishima S. (2016). Late onset and high-frequency dominant hearing loss in a family with MYH9 disorder. Eur Arch Otorhinolaryngol. 273(11): 3547-3552. https://doi.org/10.1007/s00405-016-3954-0; PMid:26942920

35. Yamanouchi J, Hato T, Kunishima S, Niiya T, Nakamura H, Yasukawa M. (2015). A novel MYH9 mutation in a patient with MYH9 disorders and platelet size-specific effect of romiplostim on macrothrombocytopenia. Ann Hematol. 94(9): 1599-1600. https://doi.org/10.1007/s00277-015-2416-x; PMid:26051904

36. Yokoi S, Kunishima S, Takahashi Y, Morishita M, Kojima S. (2016). A Japanese pedigree with a p.A95V mutation in the MYH9 gene demonstrates inherited macrothrombocytopenia without Alport manifestations. Ann Hematol. 95(5): 831-833. https://doi.org/10.1007/s00277-016-2613-2; PMid:26861218

37. Zhou H, Xu PP, Li MJ, Liu L, Ding BJ, Liu JP et al. (2020). MYH9 related disease with thrombocytopenia: a case report and literature review. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 41(4): 334-335. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.015.