Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 3(95): 71-78; doi 10.15574/PP.2023.95.71
Кирилова Л. Г.¹, Мирошников А. А.¹, Берегела А. В.¹, Бадюк В. М.², Филозоп М. В.¹, Доленко А. О.², Бондаренко Ю. М.^1
1ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е.М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев
²ООО «Ультрагеном», г. Киев, Украина

Для цитирования: Kirilova LH, Miroshnikov OO, Beregela OV, Badiuk VM, Filozop MV, Dolenko OO, Bondarenko YM. (2023). Innovative cytogenomic diagnostics of neurodevelopmental disorders in children. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 3(95): 71-78; doi 10.15574/PP.2023.95.71.
Статья поступила в редакцию 17.07.2023 г., принята в печать 10.09.2023 г.

Методы генетической диагностики сегодня представляют собой мощный инструмент для практического врача, позволяющий не только устанавливать этиологию расстройств нейроразвития у детей, но и влияющий на дальнейшую тактику ведения пациента, выбор дальнейших диагностических и терапевтических вмешательств, помогающий прогнозировать последующие беременности для семьи.
Цель — проанализировать сведения современной профессиональной литературы об особенностях применения современных цитогенетических методов диагностики, в частности, хромосомного микрометрического анализа (ХМА); привести клинический пример ребенка с расстройством нейроразвития и установленной хромосомной этиологией.
Приведен обзор научной литературы относительно преимуществ и особенностей применения инновационных методов цитогенетической диагностики (кариотипирование, ХМА), клинических проявлений синдрома микроделеции 2q13.
Описан клинический случай установления диагноза ребенка с синдромом микроделеции 2q13. С помощью ХМА выявлена гетерозиготная микроделеция на 2q13 размером 122 килобазы, которая привела к потере генов NPHP1 и MALL. Полученный результат ХМА позволил оптимизировать тактику наблюдения за ребенком, учитывая повышенный риск развития патологии почек и лейкоэнцефалопатии, рекомендовано ежегодное определение уровня креатинина и мочевины в крови, проведение ультразвукового исследования почек и магнитно-резонансной томографии головного мозга.
Выводы. Приведенное клиническое наблюдение подтверждает сложность диагностического поиска при расстройствах нейроразвития у детей. У детей с расстройствами аутистического спектра, задержкой развития, интеллектуальной недостаточностью при отсутствии эпилептических приступов, независимо от наличия дисморфических черт лица, рекомендуется начинать обследование с ХМА, а у детей с эпилептическими энцефалопатиями оптимально начинать обследование с метода секвенирования следующего поколения (NGS), в частности, полного секвенирования экзома.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. На проведение исследований получено информированное согласие родителей ребенка.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: дети, расстройства аутистического спектра, задержка развития, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, интеллектуальная недостаточность, генетическое тестирование, хромосомный микроматричный анализ, кариотипирование, синдром микроделеции 2q13.
ЛИТЕРАТУРА

1. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. American Psychiatric Publishing, Arlington. https://doi.org/10.1176/appi.books.9780890425596

2. Autism Genome Project Consortium, Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, Roberts W, Brian J et al. (2007). Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangements. Nature genetics. 39 (3): 319-328. https://doi.org/10.1038/ng1985; PMid:17322880 PMCid:PMC4867008

3. Batzir NA, Shohat M, Maya I. (2015, Sep). Chromosomal Microarray Analysis (CMA) a Clinical Diagnostic Tool in the Prenatal and Postnatal Settings. Pediatr Endocrinol Rev. 13 (1): 448-454. PMID: 26540760.

4. Cao Y, Luk HM, Zhang Y, Chau MHK, Xue S, Cheng SSW et al. (2022). Investigation of Chromosomal Structural Abnormalities in Patients With Undiagnosed Neurodevelopmental Disorders. Frontiers in genetics. 13: 803088. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.803088; PMid:35495136 PMCid:PMC9046776

5. Fernandez BA, Scherer SW. (2017). Syndromic autism spectrum disorders: moving from a clinically defined to a molecularly defined approach. Dialogues in clinical neuroscience. 19(4): 353-371. https://doi.org/10.31887/DCNS.2017.19.4/sscherer; PMid:29398931 PMCid:PMC5789213

6. Flore LA, Milunsky JM. (2012). Updates in the genetic evaluation of the child with global developmental delay or intellectual disability. Seminars in pediatric neurology. 19 (4): 173-180. https://doi.org/10.1016/j.spen.2012.09.004; PMid:23245550

7. Guivarch J, Chatel C, Mortreux J, Missirian C, Philip N, Poinso F. (2018). An atypical autistic phenotype associated with a 2q13 microdeletion: a case report. Journal of medical case reports. 12 (1): 79. https://doi.org/10.1186/s13256-018-1620-4; PMid:29549886 PMCid:PMC5857311

8. Hladilkova E, Barøy T, Fannemel M, Vallova V, Misceo D, Bryn V et al. (2015). A recurrent deletion on chromosome 2q13 is associated with developmental delay and mild facial dysmorphisms. Molecular cytogenetics. 8: 57. https://doi.org/10.1186/s13039-015-0157-0; PMid:26236398 PMCid:PMC4521466

9. Кирилова ЛГ, Мірошников ОО, Юзва ОО. (2020). Розлади аутистичного спектра в дітей раннього віку: еволюція поглядів та можливості діагностики. (Ч. 2). Міжнар. неврол. журн. 16; 5: 48-53. https://doi.org/10.22141/2224-0713.16.5.2020.209252

10. Кирилова ЛГ, Юзва ОО, Бондаренко ОН, Берегела ОВ. (2023). Генетичні епілептичні та розвиткові енцефалопатії раннього віку: від симптомів до діагнозу. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 8; 1(43): 45-52. https://doi.org/10.24061/2413-4260.XIII.1.47.2023.7

11. Levy B, Wapner R. (2018, Feb). Prenatal diagnosis by chromosomal microarray analysis. Fertil Steril. 109 (2): 201-212. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.01.005; PMid:29447663 PMCid:PMC5856154

12. Martin CL, Ledbetter DH. (2017). Chromosomal Microarray Testing for Children With Unexplained Neurodevelopmental Disorders. JAMA. 317 (24): 2545-2546. https://doi.org/10.1001/jama.2017.7272; PMid:28654998 PMCid:PMC7058144

13. Masini E, Loi E, Vega-Benedetti AF, Carta M, Doneddu G, Fadda R, Zavattari P. (2020). An Overview of the Main Genetic, Epigenetic and Environmental Factors Involved in Autism Spectrum Disorder Focusing on Synaptic Activity. International journal of molecular sciences. 21 (21): 8290. https://doi.org/10.3390/ijms21218290; PMid:33167418 PMCid:PMC7663950

14. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP et al. (2010). Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. American journal of human genetics. 86 (5): 749-764. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.04.006; PMid:20466091 PMCid:PMC2869000

15. Morris-Rosendahl DJ, Crocq MA. (2020). Neurodevelopmental disorders-the history and future of a diagnostic concept. Dialogues in clinical neuroscience. 22 (1): 65-72. https://doi.org/10.31887/DCNS.2020.22.1/macrocq; PMid:32699506 PMCid:PMC7365295

16. Orphanet Report Series. (2022, Jan). Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. URL: http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_decreasing_prevalence_or_cases.pdf.

17. Ozkan E, Lacerda MP. (2023, Jan). Genetics, Cytogenetic Testing And Conventional Karyotype. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563293/.

18. Palacios R, Jáuregui CG, Flores M, Palacios-Flores K. (2022). Copy Number Variation, Reference Module in Life Sciences. Elsevier. ISBN 9780128096338. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-822563-9.00049-4

19. Rare Chromosome Disorder Support Group. (2012). Chromosome 1-1q211 microdeletion. Oxted: Unique. URL: https://www.rarechromo.org/media/information/Chromosome%20%201/1q21.1%20microdeletions%20FTNW.pdf.

20. Ream MA, Patel AD. (2015, Oct). Obtaining genetic testing in pediatric epilepsy. Epilepsia. 56 (10): 1505-1514. Epub 2015 Sep 8. https://doi.org/10.1111/epi.13122; PMid:26345167

21. Robert C, Pasquier L, Cohen D, Fradin M, Canitano R, Damaj L et al. (2017, Mar 12). Role of Genetics in the Etiology of Autistic Spectrum Disorder: Towards a Hierarchical Diagnostic Strategy. Int J Mol Sci. 18 (3): 618. https://doi.org/10.3390/ijms18030618; PMid:28287497 PMCid:PMC5372633

22. Rojnueangit K, Khetkham T, Onsod P, Chareonsirisuthigul T. (2020). Clinical Features to Predict 22q11.2 Deletion Syndrome Proven by Molecular Genetic Testing. Journal of pediatric genetics. 11 (1): 22-27. https://doi.org/10.1055/s-0040-1718386; PMid:35186386 PMCid:PMC8847066

23. Russell MW, Raeker MO, Geisler SB, Thomas PE, Simmons TA, Bernat JA et al. (2014). Functional analysis of candidate genes in 2q13 deletion syndrome implicates FBLN7 and TMEM87B deficiency in congenital heart defects and FBLN7 in craniofacial malformations. Hum Mol Genet. 23 (16): 4272-4284. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu144; PMid:24694933

24. Rylaarsdam L, Guemez-Gamboa A. (2019). Genetic Causes and Modifiers of Autism Spectrum Disorder. Frontiers in cellular neuroscience. 13: 385. https://doi.org/10.3389/fncel.2019.00385; PMid:31481879 PMCid:PMC6710438

25. Srivastava S, Love-Nichols JA, Dies KA, Ledbetter DH, Martin CL, Chung WK et al. (2019). Meta-analysis and multidisciplinary consensus statement: exome sequencing is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with neurodevelopmental disorders. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 21 (11): 2413-2421. https://doi.org/10.1038/s41436-019-0554-6; PMid:31182824 PMCid:PMC6831729

26. Wang L, Wang B, Wu C, Wang J, Sun M. (2023). Autism Spectrum Disorder: Neurodevelopmental Risk Factors, Biological Mechanism, and Precision Therapy. International journal of molecular sciences. 24 (3): 1819. https://doi.org/10.3390/ijms24031819; PMid:36768153 PMCid:PMC9915249

27. Yoon SH, Choi J, Lee WJ, Do JT. (2020). Genetic and Epigenetic Etiology Underlying Autism Spectrum Disorder. Journal of clinical medicine. 9 (4): 966. https://doi.org/10.3390/jcm9040966; PMid:32244359 PMCid:PMC7230567

28. Yu HE, Hawash K, Picker J, Stoler J, Urion D, Wu B-L et al. (2012). A recurrent 1.71 Mb genomic imbalance at 2q13 increases the risk of developmental delay and dysmorphism. Clin Genet. 81 (3): 257-264. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2011.01637.x; PMid:21255006