Paediatric surgery.Ukraine.2020.2(67):6-13; doi 10.15574/PS.2020.67.6
Бензар И. Н.¹, Жумик Д. В.^2
1Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
²Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев, Украина

Для цитирования: Бензар ИН, Жумик ДВ. (2020). Ингибиторы mTOR-рецепторов в комплексном лечении сосудистых мальформаций высокого риска у детей. Хирургия детского возраста. 2(67):6-13; doi 10.15574/PS.2020.67.6
Статья поступила в редакцию 13.02.2020 г., принята к печати 10.06.2020 г.

Результаты недавних экспериментальных и клинических исследований показали, что ингибиторы mTOR-рецепторов могут останавливать прогрессирование сосудистых мальформаций и значительно улучшить качество жизни пациентов. Это возможно за счет разрыва цепи реакций фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/AKT/mTOR.
Целью исследования является изучение эффективности и безопасности ингибиторов mTOR-рецепторов у детей с сосудистыми мальформациями высокого риска.
Материалы и методы. В исследование включены шесть пациентов в возрасте от 1 до 9 лет с большими лимфатическими мальформациями (n=3) и сложными сосудистыми мальформациями с медленным кровотоком, в частности капошиформным лимфангиоматозом (n=1), болезнью Горам–Стаута (n=1), синдромом Клиппеля–Треноне (n=1), которые были резистентными к традиционным методам лечения. Сиролимус назначали перорально в начальной дозе 0,8 мг/м² каждые 12 часов до достижения целевой концентрации в плазме крови 5–10 нг/мл. Оценка конечного результата исследования – определение эффективности и безопасности препарата – проводилась на основании клинических, лабораторных и радиологических данных.
Результаты. Продолжительность лечения сиролимусом составляла от 6 до 24 месяцев. У всех пациентов наблюдали улучшение в отношении одного или нескольких проявлений заболевания, что проявлялось облегчением респираторных симптомов, прекращением плевральной экссудации, нормализацией показателей свертывания крови, остановкой кровотечения и лимфореи, облегчением боли и, как результат, улучшением качества жизни. Радиологическими признаками эффективности лечения были уменьшение размеров поражения и остановка остеолиза. У пациентов была хорошая толерантность к лечению сиролимусом с некоторыми побочными эффектами, такими как лейкопения (n=1), стоматит (n=2), дислипидемия (n=2). Ни в одном случае не наблюдали полного выздоровления пациента, однако на фоне лечения не было ухудшения течения заболевания.
Выводы. Сиролимус был эффективным при лечении больших лимфатических мальформаций и комбинированных сосудистых аномалий, которые были резистентными к традиционным методам и наблюдалась хорошая толерантность к терапии.
Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом всех участвующих учреждений. На проведение исследований было получено информированное согласие родителей детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: сиролимус, лимфатические мальформации, комбинированные сосудистые аномалии, дети.

ЛИТЕРАТУРА

1. Adams DM, Trenor CC 3rd, Hammill AM, Vinks AA et al. (2016). Efficacy and Safety of Sirolimus in the Treatment of Complicated Vascular Anomalies. Pediatrics.137(2): e20153257. https://doi.org/10.1542/peds.2015-3257; PMid:26783326 PMCid:PMC4732362

2. Baluk P, Yao LC, Flores JC, Choi D et al. (2017). Rapamycin reversal of VEGF-C-driven lymphatic anomalies in the respiratory tract. JCI Insight. 2: e90103. https://doi.org/10.1172/jci.insight.90103; PMid:28814666 PMCid:PMC5621869

3. Czechowicz JA, Long-Boyle JR, Rosbe KW, Mathes EF et al. (2018). Sirolimus for management of complex vascular anomalies – A proposed dosing regimen for very young infants. Int J Pediatr Otorhinolaryngol.105: 48-51. https://doi.org/10.1016/j.ijporl.2017.11.034; PMid:29447818

4. Flores MV, Hall CJ, Crosier KE, Crosier PS. (2010). Visualization of embryonic lymphangiogenesis advances the use of the zebrafish model for research in cancer and lymphatic pathologies. Dev Dyn. 239: 2128-2135. https://doi.org/10.1002/dvdy.22328; PMid:20549745

5. Hammer J, Seront E, Duez S et al. (2018). Sirolimus is efficacious in treatment for extensive and/or complex slow-flow vascular malformations: a monocentric prospective phase II study. Orphanet J Rare Dis. 29.13(1): 191. https://doi.org/10.1186/s13023-018-0934-z; PMid:30373605 PMCid:PMC6206885

6. Hammill AM, Wentzel M, Gupta A et al. (2011). Sirolimus for the treatment of complicated vascular anomalies in children. Pediatr Blood Cancer.57(6): 1018-1024. https://doi.org/10.1002/pbc.23124; PMid:21445948

7. Hartford CM, Ratain MJ. (2007). Rapamycin: something old, something new, sometimes borrowed and now renewed. Clin Pharmacol Ther. 82: 381-388. https://doi.org/10.1038/sj.clpt.6100317; PMid:17728765

8. Kobayashi S, Kishimoto T, Kamata S, Otsuka M et al. (2007). Rapamycin, a specific inhibitor of the mam- malian target of rapamycin, suppresses lymphangiogenesis and lymphatic metastasis. Cancer Sci. 98: 726-733. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2007.00439.x; PMid:17425689

9. Lackner H, Karastaneva A, Schwinger W, Benesch M et al. (2015). Sirolimus for the treatment of children with various complicated vascular anomalies. Eur J Pediatr.174(12): 1579-84. https://doi.org/10.1007/s00431-015-2572-y; PMid:26040705

10. Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP et al. (2015). Lymphatic and other vascular malformative/overgrowth disorders are caused by somatic mutations in PIK3CA. J Pediatr. 166(4): 1048-54. e1–5. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2014.12.069; PMid:25681199 PMCid:PMC4498659

11. Martinez-Lopez A, Salvador-Rodriguez L, Montero-Vilchez T, Molina-Leyva A et al. (2019). Vascular malformations syndromes: an update. Curr Opin Pediatr.31(6): 747-753. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000812; PMid:31693582

12. Mizuno T, Emoto C, Fukuda T, Hammill AM et al. (2017). Model-based precision dosing of sirolimus in pediatric patients with vascular anomalies. Eur J Pharm Sci.(15).109S: S124-S131. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.05.037; PMid:28526601

13. Nadal M, Giraudeau B, Tavernier E, Jonville-Bera AP et al. (2016). Efficacy and Safety of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Vascular Anomalies: A Systematic Review. Acta Derm Venereol.96(4): 448-52. https://doi.org/10.2340/00015555-2300; PMid:26607948

14. Osborn AJ, Dickie P, Neilson DE, Glaser K et al. (2015). Activating PIK3CA alleles and lymphangiogenic phenotype of lymphatic endothelial cells isolated from lymphatic malformations. Hum Mol Genet.24(4): 926-938. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu505; PMid:25292196

15. Ozeki M, Fukao T. (2019). Generalized Lymphatic Anomaly and Gorham-Stout Disease: Overview and Recent Insights. Adv Wound Care (New Rochelle). 1;8(6): 230-245. https://doi.org/10.1089/wound.2018.0850; PMid:31236308 PMCid:PMC6589502

16. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. (2005). mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin derivatives. Ann Oncol. 16(4): 525-537. https://doi.org/10.1093/annonc/mdi113; PMid:15728109

17. Ying H, Qiao C, Yang X, Lin X. (2018). A Case Report of 2 Sirolimus-Related Deaths Among Infants With Kaposiform Hemangioendotheliomas. Pediatrics.141(5): S425-S429. https://doi.org/10.1542/peds.2016-2919; PMid:29610165