Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 1(93): 45-50; doi 10.15574/PP.2023.93.45
Дитятковский В. А.
Днепровский государственный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Dytiatkovskyi VO. (2023). Genotype-associated clinical markers of atopic phenotype development in children. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 1(93): 45-50; doi 10.15574/PP.2023.93.45.
Статья поступила в редакцию 20.12.2022 г., принята в печать 13.03.2023 г.

Атопический марш (АМ) возникает при линейной прогрессии атопических болезней (АБ) из фенотипа атопического дерматита (АД) к его комбинациям с другими видами АБ: аллергическим ринитом/риноконъюнктивитом (АР/АРК) и бронхиальной астмой (БА). В патогенезе АБ важную роль играет тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP). Генотипы A/A, A/G и G/G SNV rs11466749 гена TSLP на протяжении последних десятилетий показали контраверсионные роли в возникновении моно- и полиорганных фенотипов АМ у детей.
Цель — определить ассоциации и риски возникновения фенотипов АМ у детей при различных генотипах SNV rs11466749 гена TSLP.
Материалы и методы. В исследование включены 398 детей в возрасте от 3 до 18 лет: 293 ребенка — в основную; 105 — в контрольную группу. Пациенты основной группы болели АБ в шести различных фенотипических вариантах АМ: «АД», «АР/АРК», «БА», «АД+АР/АРК», «БА+АР/АРК», «АД+АР/АРК+БА»; пациенты контрольной группы болели патологией желудочно-кишечного тракта. Пациентам всех когорт проведено генотипирование гена TSLP (rs11466749) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Для статистической обработки полученных результатов использованы коэффициент контингенции Бравайса-Пирсона (rb), критерии Пирсона (ꭕ2), точный критерий Фишера (ТКФ), отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Статистически достоверными приняты результаты при p≤0,05.
Результаты. Гомозиготный генотип А/А rs11466749 TSLP оказался достоверно наиболее частым при фенотипах с моно- или олигоорганным поражением «АР/АРК» и полиорганным поражением «БА+АР/АРК» и «АД+АР/АРК+БА»: 66,2%, 65,3% и 76,9% соответственно (p<0,05). Гетерозиготный генотип A/G rs11466749 TSLP оказался вторым по достоверности и частоте: «АР/АРК» — 31,0% (p<0,05); «БА+АР/АРК» — 31,9% (p=0,05-0,1) и «АД+АР/АРК+БА» — 11,5% (p<0,05). Генотип А/А rs11466749 TSLP достоверно ассоциировался и повышал риски развития трех указанных фенотипов АМ: «АР/АРК» — rb=0,156, ОШ=1,92 (95% ДИ: 1,03-3,58, p<0,05); «БА+АР/АРК» — rb=0,147, ОШ=1,84 (95% ДИ: 1,0-3,42, p<0,05); «АД+АР/АРК+БА» — rb=0,212, ОШ=3,27 (95% ДИ: 1,22-8,80, p<0,05). Генотип А/G rs11466749 TSLP достоверно ассоциировался и имел протекторное влияние на развитие определенных фенотипов АМ: «АР/АРК» — rb=0,148, ОШ=0,53 (95% ДИ: 0,28-1,0, p<0,05); «БА+АР/АРК» — rb=0,138, ОШ=0,55 (95% ДИ: 0,30-1,04, p=0,05-0,1); «АД+АР/АРК+БА» — rb=0,280, ОШ=0,15 (95% ДИ: 0,04-0,55, p<0,05).
Выводы. Гомозиготный генотип А/А SNV rs11466749 гена TSLP достоверно повышает риск развития фенотипов АМ «АР/АРК», «БА+АР/АРК» и «АД+АР/АРК+БА», а гетерозиготный генотип A/G SNV rs11466749 гена TSLP имеет достоверное протекторное влияние на их развитие у детей.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом указанного в работе учреждения. На проведение исследований получено информированное согласие родителей, детей.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: дети, генотипы, тимический стромальный лимфопоэтин, атопический марш, фенотипы.
ЛИТЕРАТУРА

1. Birben E, Sahiner UM, Karaaslan C, Yavuz TS, Cosgun E, Kalayci O, Sackesen C. (2014). The genetic variants of thymic stromal lymphopoietin protein in children with asthma and allergic rhinitis. Int Arch Allergy Immunol. 163 (3): 185-192. https://doi.org/10.1159/000358488; PMid:24525665

2. Chang J, Mitra N, Hoffstad O, Margolis DJ. (2017, Mar 1). Association of Filaggrin Loss of Function and Thymic Stromal Lymphopoietin Variation With Treatment Use in Pediatric Atopic Dermatitis. JAMA Dermatol. 153 (3): 275-281. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2016.4467; PMid:27902816

3. Дитятковський ВО. (2021). Роль однонуклеотидних варіантів гена тимічного стромального лімфопоетину у прогнозуванні моно- та поліорганного ураження в дітей, хворих на атопічні захворювання. Сучасна педіатрія. Україна. 8 (120): 23-29. https://doi.org/10.15574/SP.2021.120.23.

4. Ebina-Shibuya R, Leonard WJ. (2023, Jan). Role of thymic stromal lymphopoietin in allergy and beyond. Nat Rev Immunol. 23 (1): 24-37. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00735-y; PMid:35650271 PMCid:PMC9157039

5. Han H, Thelen TD, Comeau MR, Ziegler SF. (2014, Dec). Thymic stromal lymphopoietin-mediated epicutaneous inflammation promotes acute diarrhea and anaphylaxis. J Clin Invest. 124 (12): 5442-5452. https://doi.org/10.1172/JCI77798; PMid:25365222 PMCid:PMC4348967

6. Harada M, Hirota T, Jodo AI, Doi S, Kameda M, Fujita K et al. (2009, Mar). Functional analysis of the thymic stromal lymphopoietin variants in human bronchial epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 40 (3): 368-374. https://doi.org/10.1165/rcmb.2008-0041OC; PMid:18787178

7. Hill DA, Spergel JM. (2018). The atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 120 (2): 131-137. https://doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037; PMid:29413336 PMCid:PMC5806141

8. Hirota T, Nakayama T, Sato S, Yanagida N, Matsui T, Sugiura S et al. (2017, Dec). Association study of childhood food allergy with genome-wide association studies-discovered loci of atopic dermatitis and eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 140 (6): 1713-1716. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.05.034; PMid:28629743

9. Kabata H, Flamar AL, Mahlakõiv T, Moriyama S, Rodewald HR, Ziegler SF, Artis D. (2020, Jul). Targeted deletion of the TSLP receptor reveals cellular mechanisms that promote type 2 airway inflammation. Mucosal Immunol. 13 (4): 626-636. https://doi.org/10.1038/s41385-020-0266-x; PMid:32066836 PMCid:PMC7311324

10. Khan SJ, Dharmage SC, Matheson MC, Gurrin LC. (2018, Jan). Is the atopic march related to confounding by genetics and early-life environment? A systematic review of sibship and twin data. Allergy. 73 (1): 17-28. https://doi.org/10.1111/all.13228; PMid:28618023

11. Lin SC, Cheng FY, Liu JJ, Ye YL. (2018, Apr 18). Expression and Regulation of Thymic Stromal Lymphopoietin and Thymic Stromal Lymphopoietin Receptor Heterocomplex in the Innate-Adaptive Immunity of Pediatric Asthma. Int J Mol Sci. 19 (4): 1231. https://doi.org/10.3390/ijms19041231; PMid:29670037 PMCid:PMC5979588

12. Malinczak CA et al. (2021). TSLP-driven chromatin remodeling and trained systemic immunity after neonatal respiratory viral infection. J. Immunol. 206: 1315-1328. https://doi.org/10.4049/jimmunol.2001205; PMid:33514510

13. Miyake Y, Hitsumoto S, Tanaka K, Arakawa M. (2015, Aug). Association Between TSLP Polymorphisms and Eczema in Japanese Women: the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study. Inflammation. 38 (4): 1663-1668. https://doi.org/10.1007/s10753-015-0143-z; PMid:25700684

14. Moorehead A, Hanna R, Heroux D, Neighbour H, Sandford A, Gauvreau GM et al. (2020, Apr). A thymic stromal lymphopoietin polymorphism may provide protection from asthma by altering gene expression. Clin Exp Allergy. 50 (4): 471-478. https://doi.org/10.1111/cea.13568; PMid:31943442

15. Murrison LB, Ren X, Preusse K, He H, Kroner J, Chen X et al. (2022, Jan). TSLP disease-associated genetic variants combined with airway TSLP expression influence asthma risk. J Allergy Clin Immunol. 149 (1): 79-88. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.05.033; PMid:34111451 PMCid:PMC9119142

16. Ntontsi P, Photiades A, Zervas E, Xanthou G, Samitas K. (2021, Feb 27). Genetics and Epigenetics in Asthma. Int J Mol Sci. 22 (5): 2412. https://doi.org/10.3390/ijms22052412; PMid:33673725 PMCid:PMC7957649

17. Ullemar V, Magnusson PK, Lundholm C, Zettergren A, Melén E, Lichtenstein P, Almqvist C. (2016, Feb). Heritability and confirmation of genetic association studies for childhood asthma in twins. Allergy. 71 (2): 230-238. https://doi.org/10.1111/all.12783; PMid:26786172

18. Uller L, Persson C. (2018, Aug). Viral induced overproduction of epithelial TSLP: Role in exacerbations of asthma and COPD? J Allergy Clin Immunol. 142 (2): 712. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.01.051; PMid:29628119

19. Wang IJ, Wu LS, Lockett GA, Karmaus WJ. (2016, Feb). TSLP polymorphisms, allergen exposures, and the risk of atopic disorders in children. Ann Allergy Asthma Immunol. 116 (2): 139-145.e1. Epub 2015 Dec 18. https://doi.org/10.1016/j.anai.2015.11.016; PMid:26712523

20. Ziegler SF. (2021, Sep). Thymic stromal lymphopoietin, skin barrier dysfunction, and the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 127 (3): 306-311. https://doi.org/10.1016/j.anai.2021.06.004; PMid:34153443 PMCid:PMC8419079