Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2023. 1(93): 64-68; doi 10.15574/PP.2023.93.64
Аряев Н. Л.,. Сеньковская Л. И.
Одесский национальный медицинский университет, Украина

Для цитирования: Aryayev ML, Senkivska LI. (2023). GHR-exon 3 genetic polymorphism in children with growth hormone deficiency. Ukrainian Journal of Perinatology and Pediatrics. 1(93): 64-68; doi 10.15574/PP.2023.93.64.
Статья поступила в редакцию 27.12.2022 г., принята в печать 13.03.2023 г.

Результативность новейших генетических технологий для достижения прогресса в диагностике дефицита гормона роста (ДГР) и прогнозировании ростового ответа на терапию рекомбинантным гормоном роста человека (рГРч) исследована недостаточно. В качестве возможного предиктора ростового ответа на заместительную терапию рассмотрен генетический полиморфизм GHR-exon 3, однако полученные данные противоречивы.
Цель — определить аллельные варианты гена рецептора гормона роста (GHR-exon 3) у детей с ДГР; выявить связь генетического полиморфизма с другими потенциальными клинико-ауксологическими предикторами ростового ответа.
Материалы и методы. Исследование выполнено на базе КНП «Одесская областная детская клиническая больница» Одесского областного совета. Когорта детей с ДГР сформирована из 92 детей (69 мальчиков и 23 девочек). Генотипирование двух аллелей GHR-exon 3 (d3 — exon 3 deletion; fl — full-length gene) выполнено методом трехпраймерной полимеразной цепной реакции. После определения генотипа GHR-экзон 3 (d3/d3; d3/fl; fl/fl) генетические данные кодированы на основе наличия или отсутствия аллели d3 (d3-GHR, fl/fl-GHR соответственно).
Результаты. Установлены различия ростового потенциала у детей с ДГР, связанные с генотипом d3-GHR, по сравнению с генотипом fl/fl-GHR. У детей без предшествующего лечения генотип d3-GHR ассоциирован с более высокими показателями «рост в начале (SDS)», «рост (SDS) — целевой рост (SDS)» и стимулирует дополнительное увеличение скорости роста на 2,2 см за первый год терапии. Результаты второго года терапии рГРч не выявили подобной закономерности ростового ответа. Учет генетического полиморфизма GHR-exon 3 повышает чувствительность и точность математической модели прогнозирования ростового ответа на заместительную терапию у детей с ДГР.
Выводы. Генотип d3-GHR ассоциирован с лучшим ростовым ответом детей с ДГР на первый год заместительной терапии, но не на второй год.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом участвующего учреждения.
На проведение исследований получено информированное согласие родителей детей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Ключевые слова: дефицит гормона роста, GHR-exon 3, дети.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aryayev M, Senkivska L. (2022). Growth response, psychosocial problems, and quality of life in children with growth hormone deficiency. Pediatria Polska — Polish Journal of Paediatrics. 97 (3): 236-241. https://doi.org/10.5114/polp.2022.120074

2. Bianchi A, Giampietro A, Tartaglione L et al. (2019, Apr). Short- and long-term responsiveness to low dose growth hormone (GH) in adult GH deficiency: Role of GH receptor polymorphism. J Neuroendocrinol. 31 (4): e12692. Epub 2019 Mar 4. https://doi.org/10.1111/jne.12692; PMid:30712287

3. Binder G, Baur F, Schweizer R, Ranke MB. (2006). The d3-growth hormone (GH) receptor polymorphism is associated with increased responsiveness to GH in Turner syndrome and short small-for-gestational-age children. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 91 (2): 659-664. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1581; PMid:16291706

4. Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF et al. (2019). Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr. 92 (1): 1-14. Epub 2019 Sep 12. https://doi.org/10.1159/000502231; PMid:31514194 PMCid:PMC6979443

5. Grimberg A, Allen DB. (2017). Growth hormone treatment for growth hormone deficiency and idiopathic short stature: new guidelines shaped by the presence and absence of evidence. Current opinion in pediatrics. 29 (4): 466-471. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000505; PMid:28525404 PMCid:PMC5565215

6. Ibba A, Loche S. (2022). Diagnosis of GH Deficiency Without GH Stimulation Tests. Frontiers in endocrinology. 13: 853290. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.853290; PMid:35250894 PMCid:PMC8894314

7. Lee NY, Kim SE, Kim S, Ahn MB, Kim SH, Cho WK et al. (2021). Effect of body mass index on peak growth hormone level after growth hormone stimulation test in children with short stature. Annals of pediatric endocrinology & metabolism. 26 (3): 192-198. https://doi.org/10.6065/apem.2040246.123; PMid:34015903 PMCid:PMC8505037

8. Pantel J, Machinis K, Sobrier ML, Duquesnoy P, Goossens M, Amselem S. (2000). Species-specific alternative splice mimicry at the growth hormone receptor locus revealed by the lineage of retroelements during primate evolution. The Journal of biological chemistry. 275 (25): 18664-18669. https://doi.org/10.1074/jbc.M001615200; PMid:10764769

9. Ranke MB, Lindberg A, Chatelain P, Wilton P, Cutfield W, Albertsson-Wikland K, Price DA. (1999). Derivation and validation of a mathematical model for predicting the response to exogenous recombinant human growth hormone (GH) in prepubertal children with idiopathic GH deficiency. KIGS International Board. Kabi Pharmacia International Growth Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 84 (4): 1174-1183. https://doi.org/10.1210/jcem.84.4.5634; PMid:10199749

10. Stevens A, Perchard R, Garner T, Clayton P, Murray P. (2021). Pharmacogenomics applied to recombinant human growth hormone responses in children with short stature. Reviews in endocrine & metabolic disorders. 22 (1): 135-143. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09637-1; PMid:33712998 PMCid:PMC7979669

11. Wei Y, Zheng R, Zhou Y, Wang J, Bao P. (2015). Correlation between exon 3 polymorphism of growth hormone receptor gene and the responses to rhGH therapy. International journal of clinical and experimental pathology. 8 (6): 7371-7377.

12. Yu C, Xie B, Zhao Z, Zhao S. (2021, Sep 13). Whole Exome Sequencing Uncovered the Genetic Architecture of Growth Hormone Deficiency Patients. Front Endocrinol (Lausanne). 12: 711991. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.711991; PMid:34589056 PMCid:PMC8475633