SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2015.4(68):119-122; doi 10.15574/SP.2015.68.119 

Экспрессия генов TIMP1, TIMP2, THBS1 и THBS2 в клетках крови подростков с ожирением и нормальной или нарушенной чувствительностью к инсулину

Mинченкo Д. А. 
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, г. Киев, Украина 
Институт биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины, Киев

Цель: изучить уровень экспрессии генов, кодирующих протеины внеклеточного матрикса (тканевых ингибиторов металлопептидаз TIMP1 и TIMP2, а также тромбоспондинов THBS1 и THBS2), в крови подростков при ожирении с нормальной и нарушенной чувствительностью к инсулину.

Пациенты и методы. Исследования проведены на трех группах подростков мужского пола в возрасте около 14 лет: без признаков ожирения (контроль) и с ожирением, которые имели как нормальную, так и нарушенную чувствительностью к инсулину. РНК выделяли из клеток крови, и уровень экспрессии генов определяли методом количественной полимеразной цепной реакции.

Результаты. Установлено, что в клетках крови подростков при ожирении и нормальной чувствительности к инсулину по сравнению с контрольной группой уровень экспрессии генов TIMP1 и TIMP2 увеличивается в два и четыре раза, соответственно, а генов THBS1 и THBS2, наоборот, снижается. Развитие резистентности к инсулину на фоне ожирения приводит к дополнительному усилению экспрессии гена TIMP1 и снижению экспрессии генов TIMP2, THBS1 і THBS2 в клетках крови при сравнении с группой детей с ожирением и нормальной чувствительностью к инсулину. Более того, изменения в экспрессии генов TIMP2 и THBS1 были более выраженными по сравнению с двумя другими генами.

Выводы. Уровень экспрессии группы генов полифункциональных протеинов внеклеточного матрикса, которые задействованы в регуляции процессов пролиферации, существенно нарушается в клетках крови подростков с ожирением и нормальной, а также угнетенной чувствительностью к инсулину. С развитием резистентности к инсулину при ожирении ассоциируются изменения в экспрессии всех изученных генов, что свидетельствует об их причастности к развитию резистентности к инсулину и интолерантности к глюкозе.

Ключевые слова: ожирение, подростки, резистентность к инсулину, экспрессия генов, TIMP1, TIMP2, THBS1, THBS2, клетки крови. 

Литература:

1. Тяжка ОВ, Мінченко ДО, Молявко ОС та ін. 2014. Експресія генів ALDOC, TIGAR, ENO1 та ENO2 у крові дітей чоловічої статі з ожирінням, ускладненим резистентністю до інсуліну. Суч педіатрія. 6(62): 112—115.

2. Yamaoka M, Maeda N, Nakamura S et al. 2012. A pilot investigation of visceral fat adiposity and gene expression profile in peripheral blood cells. PLoS One. 7;10: 47377.

3. Yamaoka M, Maeda N, Takayama Y et al. 2014. Adipose hypothermia in obesity and its association with period homolog 1, insulin sensitivity, and inflammation in fat. PLoS One. 9;11: 112813.

4. Huang W, Ramsey KM, Marcheva B, Bass J. 2011. Circadian rhythms, sleep, and metabolism. J Clin Invest. 121;6: 2133—2141. http://dx.doi.org/10.1172/JCI46043; PMid:21633182 PMCid:PMC3104765

5. Burnside MN, Pyatt RE, Hughes A et al. 2015. Complex brain malformations associated with chromosome 6q27 gain that includes THBS2, which encodes thrombospondin 2, an astrocyte-derived protein of the extracellular matrix. Pediatr Dev Pathol. 18;1: 59—65. http://dx.doi.org/10.2350/14-06-1516-CR.1; PMid:25299246

6. Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, Lee AH et al. 2004. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science. 306;5695: 457—461. http://dx.doi.org/10.1126/science.1103160; PMid:15486293

7. Ando H, Kumazaki M, Motosugi Y et al. 2011. Impairment of peripheral circadian clocks precedes metabolic abnormalities in ob/ob mice. Endocrinology. 152;4: 1347—1354. http://dx.doi.org/10.1210/en.2010-1068; PMid:21285316

8. Kovac J, Husse J, Oster H. 2009. A time to fast, a time to feast: the crosstalk between metabolism and the circadian clock. Mol Cells. 282: 75—80. http://dx.doi.org/10.1007/s10059-009-0113-0; PMid:19714310

9. Lee J, Ozcan U. 2014. Unfolded Protein Response Signaling and Metabolic Diseases. J Biol Chem. 289;3: 1203—1211. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.R113.534743; PMid:24324257 PMCid:PMC3894306

10. Manie SN, Lebeau J, Chevet E. 2014. Cellular mechanisms of endoplasmic reticulum stress signaling in health and disease. 3. Orchestrating the unfolded protein response in oncogenesis: an update. Am J Physiol Cell Physiol. 307;10: 901—907. http://dx.doi.org/10.1152/ajpcell.00292.2014; PMid:25186011

11. Zhu M, Zhang N, He S et al. 2014. MicroRNA-106a targets TIMP2 to regulate invasion and metastasis of gastric cancer. FEBS Lett. 588;4: 600—607. http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2013.12.028; PMid:24440352

12. Bochkov VN, Philippova M, Oskolkova O et al. 2006. Oxidized phospholipids stimulate angiogenesis via induction of VEGF, IL-8, COX-2 and ADAMTS-1 metalloprotease, implicating a novel role for lipid oxidation in progression and destabilization of atherosclerotic lesions. Circ Res. 99;8: 900—908. http://dx.doi.org/10.1161/01.RES.0000245485.04489.ee; PMid:16973904

13. Minchenko D, Ratushna O, Bashta Y et al. 2013. The expression of TIMP1, TIMP2, VCAN, SPARC, CLEC3B and E2F1 in subcutaneous adipose tissue of obese males and glucose intolerance. CellBio. 2;2: 25—33. http://dx.doi.org/10.4236/cellbio.2013.22006

14. Stein JJ, Iwuchukwu C, Maier KG, Gahtan V. 2014. Thrombospondin-1-induced vascular smooth muscle cell migration and proliferation are functionally dependent on microRNA-21. Surgery. 155;2: 228—233. http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2013.08.003; PMid:24314882

15. Meissburger B, Stachorski L, Roder E et al. 2011. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1 (TIMP1) controls adipogenesis in obesity in mice and in humans. Diabetologia. 54;6: 1468—1479. http://dx.doi.org/10.1007/s00125-011-2093-9; PMid:21437772