HEALTH OF WOMAN. 2017.2(118):132–138; doi 10.15574/HW.2017.118.132

Палийчук О. В., Полищук Л. З., Россоха З. И.
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им.Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев
ГУ «Референс-центр по молекулярной диагностике МЗ Украины», г. Киев
ГУ «Черкасский областной онкологический диспансер» ЧОС

Цель исследования: определение особенностей полиморфизма генов ERS1, CYP2D6 у больных раком грудной железы (РГЖ) и раком эндометрия (РЭ) и оценка влияния изученных генетических особенностей по сравнению с рецепторным статусом (иммуногистохимическое определение уровней экспрессии ER, PR) опухолей и результатами проведенного лечения.

Материалы и методы. Было выполнено комплексное клиническое, морфологическое, клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое обследование 28 женщин: 19 – больных РГЖ, 9 – больных РЭ, в том числе 5 больных с первично-множественными опухолями (ПМО), с и без агрегации опухолевой патологии в семьях.

Результаты. Установлено, что в семьях больных наблюдаются злокачественные опухоли преимущественно грудной железы, тела матки и/или яичников и пищеварительного тракта, что соответствует синдрому Линча ІІ типа (семейный раковый синдром). Молекулярно-генетическое исследование геномной ДНК периферической крови и гистологических срезов опухолей на SNP генов ESR1, CYP2D6*4 в сравнении с результатами иммуногистохимического исследования опухоли на рецепторный статус ER, PR в общей группе обследованных не выявило ассоциаций между ними, но у пациенток с РЭ вероятно чаще фиксировали генотипы 397ТТ и 351АА по сравнению с больными РГЖ (55,55% и 10,5% по генотипу 397ТТ и 15,8% по генотипу 351АА соответственно). В то же время у пациенток с РГЖ и ПМО органов женской репродуктивной системы (ОЖРС), которые были носителями мутаций в гене BRCA1, был выявлен во всех случаях позитивный рецептурный статус по ER и PR и неблагоприятные комбинации полиморфных вариантов генов ESR1 (397СС, 397ТС) и CYP2D6*4 (1846GG, 1846GA). Это свидетельствует о комбинированном влиянии отмеченных причин на развитие злокачественных новообразований ОЖРС в семьях с осложненным раком семейным анамнезом. У больных с РГЖ, которые получали стандартную гормонотерапию тамоксифеном, при наличии генотипа 1846GG гена CYP2D6*4 у 3 (15,8%) из 19 (100%) больных был диагностирован рецидив заболевания.

Заключение. Полученные результаты позволяют клинически использовать оценку частоты полиморфизмов генов ESR1, CYP2D6*4 для подбора индивидуальной схемы гормонотерапии у больных раком грудной железы и повышения эффективности диспансерного наблюдения после окончания специальной терапии таких пациенток и персонализации схем комплексного и комбинированного лечения.

Ключевые слова: рак грудной железы, рак эндометрия, родословные, семейный раковый синдром, однонуклеотидные замены, полиморфизмы (SNP) генов ESR1, CYP2D6*4.

Література:
1. Палійчук О.В., Россоха З.І., Галкін Ф.М., Поліщук Л.З. Оцінка асоціації клініко-патологічних особливостей пухлинного процесу з результатами клініко-генеалогічного обстеження хворих на рак яєчника та грудної залози – носіїв мутацій 5382insC у гені BRCA1 // Клиническая онкология. – 2015. – 4 (20). – С. 23–28.

2. Палійчук О.В., Поліщук Л.З., Россоха З.І., Чехун В.В. Дослідження поліморфізмів гена ESR1 у хворих на рак органів жіночої репродуктивної системи з обтяженим сімейним анамнезом // Онкологія. – 2016. –18 (70), 4. – С. 316–324.

3. Палійчук О.В., Поліщук Л.З., Россоха З.І., Чехун В.В. Тестування на поліморфні варіанти гена CYP2D6*4 у пацієнток з доброякісною патологією та хворих на рак органів жіночої репродуктивної системи з родин із сімейним раковим синдромом// Онкологія. – 2017. – 19 (71), 1.

4. Lee Y.H., Kim J.H., Song G.G. Genome-wide path way analysis of breast cancer.TumourBiol. 2014; 35(8):7699–705. https://doi.org/10.1007/s13277-014-2027-5; PMid:24805830

5. Mancini-Di Nardo D., Judkins T., Woolstenhulme N. et al. Design and validation of an oligonucleotide microarray for the detection of genomic rearrangements associated with common hereditary cancer syndromes.J Exp Clin Cancer Res. 2014 Sep 11;33:74. https://doi.org/10.1186/s13046-014-0074-9.

6. Hoskins  J.M.1, Carey L.A., McLeod H.L. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer.Nat Rev Cancer. 2009; 9(8): 576-86. https://doi.org/10.1038/nrc2683; PMid:19629072

7. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmars kiJ., et al. Limited predictiv evalueo fachieving beneficial plasma (Z)-endoxifen thres hold level by CYP2D6 genotyping intamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. doi: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

8. Mьrdter T.E.1, Schroth W., Bacchus-Gerybadze L, et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89(5): 708-17. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.27; PMid:21451508

9. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmarski J. et al. Limited predictive value of achieving beneficial plasma (Z)-endoxifen threshold level by CYP2D6 genotyping in tamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. doi: https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

10. Xu Y., Sun Y., Yao L. et al. Association between CYP2D6 *10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol 2008; 19: 1423-1429. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn155; PMid:18407954

11. Dezentjй V.O., van Blijderveen N.J., Gelderblom H. et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 2423–2429. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.0894; PMid:20385997

12. Hartman M., Loy E.Y., Ku C.S. et al. Molecular epidemiology and its current clinical use in cancer management. The Lancet Oncology. Ukranian Edition tissue 2010;N3: 41: 01–51. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(10)70005-x