• Возможности клинического использования тестирования на полиморфные варианты генов ESR1 и CYP2D6*4 у больных раком грудной железы и эндометрия

Возможности клинического использования тестирования на полиморфные варианты генов ESR1 и CYP2D6*4 у больных раком грудной железы и эндометрия

HEALTH OF WOMAN. 2017.4(120):127–133; doi 10.15574/HW.2017.118.132

Палийчук О. В., Полищук Л. З., Россоха З. Л.
Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имени Р.Е. Кавецкого Национальной академии наук Украины, г. Киев
ГУ «Ориентировочный центр молекулярной диагностики Министерства здравоохранения Украины», г. Киев
КУ «Черкасский областной онкологический диспансер» Черкасского областного совета, Черкассы, Украина

Цель исследования: определение особенностей полиморфизма генов ERS1, CYP2D6 у больных раком грудной железы (РГЖ) и раком эндометрия (РЭ) и оценка влияния изученных генетических особенностей по сравнению с рецепторным статусом (иммуногистохимическое определение уровней экспрессии ER, PR) опухолей и результатами проведенного лечения.

Материалы и методы. Было выполнено комплексное клиническое, морфологическое, клинико-генеалогическое и молекулярно-генетическое обследование 28 женщин: 19 – больных РГЖ, 9 – больных РЭ, в том числе 5 больных с первично-множественными опухолями (ПМО), с и без агрегации опухолевой патологии в семьях.

Результаты. Установлено, что в семьях больных наблюдаются злокачественные опухоли преимущественно грудной железы, тела матки и/или яичников и пищеварительного тракта, что соответствует синдрому Линча ІІ типа (семейный раковый синдром). Молекулярно-генетическое исследование геномной ДНК периферической крови и гистологических срезов опухолей на SNP генов ESR1, CYP2D6*4 в сравнении с результатами иммуногистохимического исследования опухоли на рецепторный статус ER, PR в общей группе обследованных не выявило ассоциаций между ними, но у пациенток с РЭ вероятно чаще фиксировали генотипы 397ТТ и 351АА по сравнению с больными РГЖ (55,55% и 10,5% по генотипу 397ТТ и 15,8% по генотипу 351АА соответственно). В то же время у пациенток с РГЖ и ПМО органов женской репродуктивной системы (ОЖРС), которые были носителями мутаций в гене BRCA1, был выявлен во всех случаях позитивный рецептурный статус по ER и PR и неблагоприятные комбинации полиморфных вариантов генов ESR1 (397СС, 397ТС) и CYP2D6*4 (1846GG, 1846GA). Это свидетельствует о комбинированном влиянии отмеченных причин на развитие злокачественных новообразований ОЖРС в семьях с осложненным раком семейным анамнезом. У больных с РГЖ, которые получали стандартную гормонотерапию тамоксифеном, при наличии генотипа 1846GG гена CYP2D6*4 у 3 (15,8%) из 19 (100%) больных был диагностирован рецидив заболевания.

Заключение. Полученные результаты позволяют клинически использовать оценку частоты полиморфизмов генов ESR1, CYP2D6*4 для подбора индивидуальной схемы гормонотерапии у больных с раком грудной железы и повышения эффективности диспансерного наблюдения после окончания специальной терапии таких пациенток и персонализации схем комплексного и комбинированного лечения.

Ключевые слова: рак грудной железы, рак эндометрия, родословные, семейный раковый синдром, однонуклеотидные замены, полиморфизмы (SNP) генов ESR1, CYP2D6*4.

Литература:
1. Paliychuk O.V., Rossokha Z.I., Galkin F.M., Polishcuk L.Z. The assessment of association of clinical-pathological peculiarities of tumor process with the results of clinical-genealogical examination of patients with cancer of ovaries and breast – carriers of mutation 5382insC in the gene BRCA1 // Clinicheskaya Oncologiya (Clinical Oncology). – 2015. — 4(20). – P.23-28 (In Ukrainian).

2. Paliychuk O.V., Polishcuk L.Z., Rossokha Z.I., Chekhun V.F. Examination of gene ESR1 polymorphisms in patients with cancer of female reproductive system organs with aggravated family anamnesis // Oncologiya (Oncology). – 2016. –18 (70), 4. – P. 316-324 (In Ukrainian).

3. Paliychuk O.V., Polishcuk L.Z., Rossokha Z.I., Chekhun V.F. Testing for polymorphous variants of the gene CYP2D6*4 in patients with benign pathology and patients with cancer of female reproductive system organs from families with family cancer syndrome // Oncologiya (Oncology). – 2017. –19 (71), 1 (In Ukrainian).

4. Lee Y.H., Kim J.H., Song G.G. Genome-wide path way analysis of breast cancer.TumourBiol. 2014; 35(8):7699–705. https://doi.org/10.1007/s13277-014-2027-5; PMid:24805830

5. Mancini-Di Nardo D., Judkins T., Woolstenhulme N. et al. Design and validation of an oligonucleotide microarray for the detection of genomic rearrangements associated with common hereditary cancer syndromes.J Exp Clin Cancer Res. 2014 Sep 11;33:74. https://doi.org/10.1186/s13046-014-0074-9.

6. Hoskins J.M.1, Carey L.A., McLeod H.L. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer.Nat Rev Cancer. 2009; 9(8):576-86. https://doi.org/10.1038/nrc2683; PMid:19629072

7. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmars kiJ., et al. Limited predictiv evalueo fachieving beneficial plasma (Z)-endoxifen thres hold level by CYP2D6 genotyping intamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

8. Mьrdter T.E.1, Schroth W., Bacchus-Gerybadze L, et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. ClinPharmacolTher. 2011 May;89(5):708-17. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.27; PMid:21451508

9. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmarski J. et al. Limited predictive value of achieving beneficial plasma (Z)-endoxifen threshold level by CYP2D6 genotyping in tamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

10. Xu Y., Sun Y., Yao L. et al. Association between CYP2D6 *10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol 2008;19:1423-1429. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn155; PMid:18407954

11. Dezentjй V.O., van Blijderveen N.J., Gelderblom H. et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J ClinOncol2010;28:2423–2429. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.0894; PMid:20385997

12. Hartman M., Loy E.Y., Ku C.S. et al. Molecular epidemiology and its current clinical use in cancer management. The Lancet Oncology. Ukranian Edition tissue 2010;N3: 41: 01–51. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(10)70005-x

Содержание журнала Текст статьи