• Можливості клінічного використання тестування на поліморфні варіанти генів ESR1 та CYP2D6*4 у хворих на рак грудної залози та ендометрія

Можливості клінічного використання тестування на поліморфні варіанти генів ESR1 та CYP2D6*4 у хворих на рак грудної залози та ендометрія

HEALTH OF WOMAN. 2017.4(120):127–133; doi 10.15574/HW.2017.118.132

Палійчук О. В., Поліщук Л. З., Россоха З. І.
Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології імені Р.Є. Кавецького Національної академії наук України, м. Київ
ДУ «Орієнтовний центр молекулярної діагностики Міністерства охорони здоров'я України», м. Київ
КУ «Черкаський обласний онкологічний диспансер» Черкаської обласної ради, Черкаси, Україна

Мета дослідження: визначення особливостей поліморфізму генів ERS1, CYP2D6 у хворих на рак грудної залози (РГЗ) і рак ендометрія (РЕ) та оцінювання впливу вивчених генетичних особливостей у порівнянні з рецепторним статусом (імуногістохімічне визначення рівнів експресії ER, PR) пухлин і результатами проведеного лікування.

Матеріали та методи. Було здійснено комплексне клінічне, морфологічне, клініко-генеалогічне і молекулярно-генетичне обстеження 28 жінок: 19 – хворих на РГЗ та 9 – хворих на РЕ, у тому числі 5 хворих із первинно-множинними пухлинами (ПМП) з та без агрегації пухлинної патології у родинах.

Результати. Установлено, що у родинах хворих спостерігаються злоякісні пухлини переважно грудної залози, тіла матки та/або яєчників і травного тракту, що відповідає синдрому Лінча ІІ типу (сімейний раковий синдром). Молекулярно-генетичне дослідження геномної ДНК периферійної крові та гістологічних зрізів пухлин на SNP генів ESR1, CYP2D6*4 у порівнянні з результатами імуногістохімічного дослідження пухлин на рецепторний статус ER, PR у загальній групі обстежених не виявило асоціацій між ними, але у пацієнток з РЕ вірогідно частіше фіксували генотипи 397ТТ і 351АА порівняно із хворими на РГЗ (55,55% та 10,5% за генотипом 397ТТ і 15,8% за генотипом 351АА відповідно). У той самий час у пацієнток із РГЗ та первинно-множинними пухлинами (ПМП) органів жіночої репродуктивної системи (ОЖРС), які були носіями мутацій у гені BRCA1, був виявлений в усіх випадках позитивний рецептурний статус за ER та PR і несприятливі комбінації поліморфних варіантів генів ESR1 (397СС, 397ТС) та CYP2D6*4 (1846GG, 1846GA). Це свідчить про комбінований вплив зазначених чинників на розвиток злоякісних новоутворень ОЖРС у родинах із обтяженим на рак сімейним анамнезом. У хворих на РГЗ, які отримували стандартну гормонотерапію тамоксифеном, за наявності генотипу 1846GG гена CYP2D6*4 у 3 (15,8%) з 19 (100%) хворих був діагностований рецидив захворювання.

Заключення. Одержані результати дозволяють клінічно використовувати оцінювання частоти поліморфізмів генів ESR1, CYP2D6*4 для підбору індивідуальної схеми гормонотерапії у хворих на рак грудної залози та підвищення ефективності диспансерного спостереження після закінчення спеціальної терапії таких пацієнток і персоналізації схем комплексного і комбінованого лікування.

Ключові слова: рак грудної залози, рак ендометрія, родоводи, сімейний раковий синдром, однонуклеотидні заміни, поліморфізми (SNP) генів ESR1,CYP2D6*4.

Література:
1. Paliychuk O.V., Rossokha Z.I., Galkin F.M., Polishcuk L.Z. The assessment of association of clinical-pathological peculiarities of tumor process with the results of clinical-genealogical examination of patients with cancer of ovaries and breast – carriers of mutation 5382insC in the gene BRCA1 // Clinicheskaya Oncologiya (Clinical Oncology). – 2015. – 4(20). – P.23-28 (In Ukrainian).

2. Paliychuk O.V., Polishcuk L.Z., Rossokha Z.I., Chekhun V.F. Examination of gene ESR1 polymorphisms in patients with cancer of female reproductive system organs with aggravated family anamnesis // Oncologiya (Oncology). – 2016. –18 (70), 4. – P. 316-324 (In Ukrainian).

3. Paliychuk O.V., Polishcuk L.Z., Rossokha Z.I., Chekhun V.F. Testing for polymorphous variants of the gene CYP2D6*4 in patients with benign pathology and patients with cancer of female reproductive system organs from families with family cancer syndrome // Oncologiya (Oncology). – 2017. –19 (71), 1 (In Ukrainian).

4. Lee Y.H., Kim J.H., Song G.G. Genome-wide path way analysis of breast cancer.TumourBiol. 2014; 35(8):7699–705. https://doi.org/10.1007/s13277-014-2027-5; PMid:24805830

5. Mancini-Di Nardo D., Judkins T., Woolstenhulme N. et al. Design and validation of an oligonucleotide microarray for the detection of genomic rearrangements associated with common hereditary cancer syndromes.J Exp Clin Cancer Res. 2014 Sep 11;33:74. https://doi.org/10.1186/s13046-014-0074-9.

6. Hoskins J.M.1, Carey L.A., McLeod H.L. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer.Nat Rev Cancer. 2009; 9(8):576-86. https://doi.org/10.1038/nrc2683; PMid:19629072

7. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmars kiJ., et al. Limited predictiv evalueo fachieving beneficial plasma (Z)-endoxifen thres hold level by CYP2D6 genotyping intamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

8. Mьrdter T.E.1, Schroth W., Bacchus-Gerybadze L, et al. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. ClinPharmacolTher. 2011 May;89(5):708-17. https://doi.org/10.1038/clpt.2011.27; PMid:21451508

9. Hennig E.E., Piatkowska M., Karczmarski J. et al. Limited predictive value of achieving beneficial plasma (Z)-endoxifen threshold level by CYP2D6 genotyping in tamoxifen-treated Polish women with breast cancer // BMC Cancer. 2015; 15: 570. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1575-4.

10. Xu Y., Sun Y., Yao L. et al. Association between CYP2D6 *10 genotype and survival of breast cancer patients receiving tamoxifen treatment. Ann Oncol 2008;19:1423-1429. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn155; PMid:18407954

11. Dezentjй V.O., van Blijderveen N.J., Gelderblom H. et al. Effect of concomitant CYP2D6 inhibitor use and tamoxifen adherence on breast cancer recurrence in early-stage breast cancer. J ClinOncol2010;28:2423–2429. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.25.0894; PMid:20385997

12. Hartman M., Loy E.Y., Ku C.S. et al. Molecular epidemiology and its current clinical use in cancer management. The Lancet Oncology. Ukranian Edition tissue 2010;N3: 41: 01–51. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(10)70005-x