• Синдром Дауна в практике гематолога
ru К содержанию Полный текст статьи

Синдром Дауна в практике гематолога

SOVREMENNAYA PEDIATRIYA.2017.6(86):130-146; doi 10.15574/SP.2017.86.130

Дорош О. И., Трояновская О. О., Очеретная О. М., Кицера Н. И., Иваненко А. Л., Середич Л. П., Мых А. М., Цымбалюк-Волошин И. П., Бескоровайная Г. М., Мельничук Л. В., Тысячна Л. М., Микула М. И., Бидюк В. М., Степанюк А. И., Козлова О. И., Дубей Л. Я., Полищук Р. С., Скоропад Л. Л., Воробель О. И., Савчак И. Я.
КЗ ЛОР «Западноукраинский специализированный детский медицинский центр», г. Львов, Украина
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Украина
Николаевская областная детская больница, Украина
Областная детская клиническая больница, г. ИваноФранковск, Украина
Львовская областная клиническая больница, Украина
ГУ «Институт наследственной патологии НАМН Украины», г. Львов

Представлен анализ клинико-лабораторных проявлений, особенностей кроветворения у 26 детей с синдромом Дауна (СД). Установлено, что детям с СД присущи различные врожденные пороки развития с высокой частотой врожденных пороков сердца — 69,2%, с преобладанием полной атриовентрикулярной коммуникации (ПАВК) и дефекта межжелудочковой перегородки. Выяснено, что среди гематологических расстройств при трисомии 21-й хромосомы 30,8% составляет железодефицитная анемия; транзиторный анормальный миелопоэз (ТАМ) встречается у 19,2% больных, иммунная тромбоцитопеническая пурпура — в 15,4% случаев. У трех из пяти детей с ТАМ зарегистрированы клональные заболевания: миелодиспластический синдром, идиопатический миелофиброз и ганглионейробластома. Это дает основания считать, что ТАМ является отдельной нозологической единицей, переходным миелопролиферативным расстройством, которое регрессирует самостоятельно у двух из пяти больных бесследно, хотя и может быть предвестником других серьезных заболеваний. Детям с СД присущи злокачественные заболевания крови: острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) верифицирована у 15,4% пациентов, острый лимфобластный лейкоз — у 7,7% детей. Опухоли негематологического происхождения и неходжкинская лимфома у детей с трисомией 21-й хромосомы встречаются с небольшой частотой (3,8%). Установлено, что для детей с СД, больных ОМЛ, протокольная химиотерапия является високоэффективным методом лечения. У больных гемобластозами В-линейного происхождения при проведении химиотерапии с применением метотрексата независимо от дозы (0,5 г/м2 или 2 г/м2) встречаются тяжелые токсические поражения кожи, слизистых оболочек, висцеральных органов. Показатель общего кумулятивного выживания (риск смерти) у детей с СД составил 0,68.
Ключевые слова: дети, синдром Дауна, транзиторный анормальный миелопоэз, анемия, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, врожденные пороки развития.

Литература

1. Динаміка частоти синдрому Дауна у Львівській області за 1985—2001 роки / О.З. Гнатейко, Д.В. Заставна, Н.І. Кіцера [та ін.] // Перинатологія та педіатрія. — 2003. — №2. — С. 50—53.

2. Населення Львівської області [Електронний ресурс] // Вікіпедія. — Режим доступу : https://uk.wikipedia.org/wiki/ (дата звернення: 10.05.17). — Назва з екрану.

3. Поширеність хромосомної патології серед дитячої популяції Чернівецької області / Т.М. Бойчук, Т.В. Сорокман, І.В. Ластівка, М.О. Ризничук // Буковинський медичний вісник. — 2011. — Т.15, №1(57). — С. 24—29.

4. Синдром Дауна (синдром трисомії 21) [Електронний ресурс] / О.О. Кисельова, Л.С. Євтушок // Medicus Amicus. — 2006. — №2. — C. 15. — Режим доступу : http://www.ibis-birthdefects.org/start/ukrainian/udown.htm (дата звернення: 10.05.17).

5. Depince-Berger A, Cremilieux C, Rinaudo-Gaujous M et al. (2016). A difficult and rare diagnosis of autoimmune enteropathy in a patient affected by Down syndrome. J Clin Immunol. 36(5): 423-428. https://doi.org/10.1007/s10875-016-0280-7; PMid:27072857

6. Satgé D, Sasco AJ, Carlsen NL et al. (1998). A lack of neuroblastoma in Down syndrome: a study from 11 European countries. Cancer Res. 58(3): 448-452. PMid:9458088

7. Satgé D, Sommelet D, Geneix A et al. (1998). A tumor profile in Down syndrome. Am J Med Genet. 78(3): 207-216. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-8628(19980707)78:3<207::AID-AJMG1>3.0.CO;2-M

8. Trudy D Buitenkamp, Shai Izraeli, Martin Zimmermann et al. (2014). Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 123: 70-77. https://doi.org/10.1182/blood-2013-06-509463; PMid:24222333 PMCid:PMC3879907

9. Kojima S, Sako M, Kato K et al. (2000). An effective chemotherapeutic regimen for acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down's syndrome. Leukemia. 14(5): 786-791. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2401754; PMid:10803507

10. Steiner B, Masood R, Rufibach K et al. (2015). An unexpected finding: younger fathers have a higher risk for offspring with chromosomal aneuploidies. Eur J Hum Genet. 23(4): 466-472. https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.122; PMid:25005732 PMCid:PMC4666566

11. Tenenbaum A, Malkiel S, Wexler ID et al. (2011). Anemia in children with Down syndrome.  Int J Pediatr. 2011: ID 813541.

12. Yancey CL, Zmijewski C, Athreya BH, Doughty RA. (1984). Arthropathy of Down's syndrome. Arthritis Rheum. 27(8): 929-934. https://doi.org/10.1002/art.1780270813; PMid:6235815

13. Satgé D, Sasco AJ, Vekemans MJ et al. (2006). Aspects of digestive tract tumors in Down syndrome: a literature review. Dig Dis Sci. 51(11): 2053-2061. https://doi.org/10.1007/s10620-006-9131-3; PMid:17009117

14. Szaflarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A, Barg E et al. (2016). Assessment of coeliac disease prevalence in patients with Down syndrome in Poland – a multicentre study. Prz Gastroenterol. 11(1): 41-46. https://doi.org/10.5114/pg.2016.57794; PMid:27110310 PMCid:PMC4814541

15. Sotonica M, Mackic-Djurovic M, Hasic S et al. (2016). Association of parental age and the type of Down syndrome on the territory of Bosnia and Herzegovina. Med Arch. 70(2): 88-91. https://doi.org/10.5455/medarh.2016.70.88-91; PMid:27147778 PMCid:PMC4851533

16. Bain B. (1991). Down's syndrome-transient abnormal myelopoiesis and acute leukaemia. Leuk Lymphoma. 3(5-6): 309-317. https://doi.org/10.3109/10428199109070274; PMid:27467421

17. Bruwier A, Chantrain CF. (2012). Hematological disorders and leukemia in children with Down syndrome. Eur J Pediatr. 171(9): 1301-1307. https://doi.org/10.1007/s00431-011-1624-1; PMid:22113227

18. Butler DR, Chilvers CR, Cane RJ. (2007). The implications and management of acute odontogenic infection in association with Down and Eisenmenger syndromes and schizophrenia in a rural setting. Aust Dent J. 52(1): 61-66. https://doi.org/10.1111/j.1834-7819.2007.tb00467.x; PMid:17500166

19. Choi JK. (2008). Hematopoietic disorders in Down syndrome. Int J Clin Exp Pathol. 1(5): 387-395. PMid:18787621 PMCid:PMC2480572

20. Chung EM, Sung EC, Sakurai KL. (2004). Dental management of the Down and Eisenmenger syndrome patient. J Contemp Dent Pract. 5(2): 70-80. PMid:15150635

21. Jackson GL, Sendelbach DM, Rambally B et al. (2012). Circulating blasts and associated hematologic disorders in neonates with Down syndrome. Am J Perinatol. 29(4): 259-266. https://doi.org/10.1055/s-0031-1285103; PMid:21809264

22. Ceppi F, Stephens D, den Hollander BS et al. (2016). Clinical presentation and risk factors of serious infections in children with Down syndrome treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 63(11): 1949-1953. https://doi.org/10.1002/pbc.26127; PMid:27399585

23. Saida S, Watanabe K, Sato-Otsubo A et al. (2013). Clonal selection in xenografted TAM recapitulates the evolutionary process of myeloid leukemia in Down syndrome. Blood. 121: 4377-4387. https://doi.org/10.1182/blood-2012-12-474387; PMid:23482930

24. Pavlović M, Radlović N, Leković Z et al. (2010). Coeliac disease as the cause of resistant sideropenic anaemia in children with Down's syndrome: case report. Srp Arh Celok Lek. 138(1-2): 91-94. https://doi.org/10.2298/SARH1002091P; PMid:20422917

25. Coppedè F. (2016). Risk factors for Down syndrome. Arch Toxicol. 90(12): 2917-2929. https://doi.org/10.1007/s00204-016-1843-3; PMid:27600794

26. Sharr C, Lavigne J, Elsharkawi IM et al. 2016. Detecting celiac disease in patients with Down syndrome. Am J Med Genet A. 170(12): 3098-3105. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37879; PMid:27605215

27. Chen J, Yousif F, Beck T et al. (2014). Differences of somatic mutations and gene expression in blasts of transient leukemia and acute myeloid leukemia of Down syndrome. Blood. 124: 2364. 

28. Duffels MG, Vis JC, van Loon RL et al. (2009). Down patients with Eisenmenger syndrome: is bosentan treatment an option? Int J Cardiol. 134(3): 378-383. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2008.02.025; PMid:18579234

29. Asim A, Kumar A, Muthuswamy S et al. (2015). Down syndrome: an insight of the disease. J Biomed Sci. 22(1): 41-49. https://doi.org/10.1186/s12929-015-0138-y; PMid:26062604 PMCid:PMC4464633

30. Concolino D, Pasquzzi A, Capalbo G. et al. (2006). Early detection of podiatric anomalies in children with Down syndrome. Acta Paediatr. 95(1): 17-20. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2006.tb02174.x; https://doi.org/10.1080/08035250500325108; PMid:16373291

31. Körten MA, Helm PC, Abdul-Khaliq H et al. (2016). Defects Investigators Eisenmenger syndrome and long-term survival in patients with Down syndrome and congenital heart disease. Competence Network for Congenital Heart. Heart. 102(19): 1552-1557. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2016-309437; PMid:27325590

32. Kuitert PC, Abbink FC, Broers CJ et al. (2014). Epstein-Barr virus infection with severe consequences. EBV, haemophagocytic lymphohistiocytosis and Hodgkin lymphoma with Down syndrome. Ned Tijdschr Geneeskd. 158: A7608. PMid:24988166

33. Evans DI. (1975). Acute myelofibrosis in children with Down's syndrome. Arch Dis Child. 50(6): 458-462. https://doi.org/10.1136/adc.50.6.458; PMid:125073 PMCid:PMC1544537

34. Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. (2000). Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet. 355(9199): 165-169. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(99)05264-2

35. Henry E, Walker D, Wiedmeier SE, Christensen RD. (2007). Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with Down syndrome: data from a multihospital healthcare system. Am J Med Genet A. 143A(1): 42-50. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.31442; PMid:17163522

36. Awasthi A, Das R, Varma N et al. (2005). Hematological disorders in Down syndrome: ten-year experience at a Tertiary Care Centre in North India. Pediatr Hematol Oncol. 22(6): 507-512. https://doi.org/10.1080/08880010591002350; PMid:16169817

37. Baraona F, Gurvitz M, Landzberg MJ, Opotowsky AR. (2013). Hospitalizations and mortality in the United States for adults with Down syndrome and congenital heart disease. Am J Cardiol. 111(7): 1046-1051. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2012.12.025; PMid:23332593

38. Aversa T, Valenzise M, Corrias A et al. (2016). In children with autoimmune thyroid diseases the association with Down syndrome can modify the clustering of extra-thyroidal autoimmune disorders. J Pediatr Endocrinol Metab. 29(9): 1041-1046. https://doi.org/10.1515/jpem-2016-0073; PMid:27442363

39. Hassler A, Bochennek K, Gilfert J et al. (2016). Infectious complications in children with acute myeloid leukemia and Down syndrome: analysis of the prospective multicenter trial AML-BFM 2004. Pediatr Blood Cancer. 63(6): 1070-1074. https://doi.org/10.1002/pbc.25917; PMid:26814618

40. Irving CA, Chaudhari MP. (2012). Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child. 97: 326-330. https://doi.org/10.1136/adc.2010.210534; PMid:21835834

41. Kawatu D, LeLeiko NS. (2006). Screening for celiac disease in asymptomatic children with Down syndrome: cost-effectiveness of preventing lymphoma. Pediatrics. 118(2): 816-817. https://doi.org/10.1542/peds.2006-1194; PMid:16882844

42. Khan I, Malinge S, Crispino JD. (2011). Myeloid leukemia in Down syndrome. Crit Rev Oncog. 16(1-2): 25-36. https://doi.org/10.1615/CritRevOncog.v16.i1-2.40; PMid:22150305 PMCid:PMC3243928

43. Kivivuori SM,   Rajantie J, Siimes MA. (1996). Peripheral blood cell counts in infants with Down's syndrome. Clin Genet. 49(1): 15-19. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1996.tb04318.x; PMid:8721566

44. Duque Orozco MD, Abousamra O, Chen BP et al. (2016). Knee deformities in children with Down syndrome: a focus on knee malalignment. J Pediatr Orthop. Epub ahead of print. https://doi.org/10.1097/BPO.0000000000000814

45. Crepaz R, Romeo C, Montanaro D, De Santis S. (2013). Long-term results of treatment with bosentan in adult Eisenmenger’s syndrome patients with Down’s syndrome related to congenital heart disease. BMC Cardiovasc Disord. 13: 74. https://doi.org/10.1186/1471-2261-13-74; PMid:24047157 PMCid:PMC3848635

46. Lorenzana AN, Schorin MA. (1989). Non-Hodgkin's lymphoma in a neonate with Down's syndrome. Case report and literature review. Am J Pediatr Hematol Oncol. 11(2): 186-190.

47. Hasle H, Friedman JM, Olsen JH, Rasmussen SA. (2016). Low risk of solid tumors in persons with Down syndrome. Genet Med. 18(11): 1151-1157.

48. Draghi F, Bonardi M, Dellabianca C et al. (2011). Lymphoma of the scrotum in patients with Down’s syndrome: US appearance. Mini-pictorial essay. J Ultrasound. 14(4): 216-219.

49. Mendez AA, Keret D, MacEwen GD. (1988). Treatment of patellofemoral instability in Down's syndrome. Clin Orthop Relat Res. (234): 148-158.

50. Merrick J, Ezra E, Josef B еt al. (2000). Musculoskeletal problems in Down syndrome European Paediatric Orthopaedic Society Survey: the Israeli sample. J Pediatr Orthop B. 9(3): 185-192.

51. Niceta M, Stellacci E, Gripp KW еt al. (2015). Mutations impairing GSK3-Mediated MAF phosphorylation cause cataract, deafness, intellectual disability, seizures, and a Down syndrome-like facies. Am J Hum Genet. 96(5): 816-825.

52. Satomi K, Yoshida M, Matsuoka K et al. (2014). Myelopathy mimicking subacute combined degeneration in a Down syndrome patient with methotrexate treatment for B lymphoblastic leukemia: report of an autopsy case. Neuropathology. 34(4): 414-419.

53. Corone S, Davido A, Lang T, Corone P. (1992). Outcome of patients with Eisenmenger syndrome. Apropos of 62 cases followed-up for an average of 16 years. Arch Mal Coeur Vaiss. 85(5): 521-526.

54. Inaba H, Zhou Y, Abla O et al. (2014). Pediatric acute megakaryoblastic leukemia without Down syndrome: a retrospective study by the international Berlin-Frankfurt-Munster Study Group (I-BFMSG). Blood. 124: 3670. 

55. Petershofer A, Fingernagel T, Trieb K. (2015). Patellofemoral instability in trisomy 21: MPFL-Reconstruction as a single procedure. Orthopade. 44(8): 643-646.

56. Prasanna Ghimire, Guang-Yao Wu, Ling Zhu. (2011). Primary gastrointestinal lymphoma.  World J Gastroenterol. 17(6): 697-707.

57. Bhat AS, Chaturvedi MK, Saini S et al. (2013). Prevalence of celiac disease in Indian children with Down syndrome and its clinical and laboratory predictors. Indian J Pediatr. 80(2): 114-117.

58. Dixon NE, Crissman BG, Smith PB еt al. (2010). Prevalence of iron deficiency in children with Down syndrome. J Pediatr. 157(6): 967-971.e1.

59. Jung JG, Kang HW, Hahn SJ et al. (2013). Primary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the esophagus, manifesting as a submucosal tumor. Korean J Gastroenterol. 62(2): 117-121.

60. Ueda K, Kawaguchi Y, Kodama M et al. (1981). Primary myelofibrosis with myeloid metaplasia and cytogenetically abnormal clones in 2 children with Down's syndrome. Scand J Haematol. 27(3): 152-158.

61. Rabin KR, Whitlock JA. (2009). Malignancy in children with trisomy 21. Oncologist. 14(2): 164-173. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2008-0217; PMid:19176633 PMCid:PMC2761094

62. Rabin KR, Smith J, Kozinetz CA. (2012). Myelosuppression and infectious complications in children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 58(4): 633-635. https://doi.org/10.1002/pbc.23371; PMid:22106003 PMCid:PMC3279631

63. Ram G, Chinen J. (2011). Infections and immunodeficiency in Down syndrome. Clin Exp Immunol. 164(1): 9-16. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2011.04335.x; PMid:21352207 PMCid:PMC3074212

64. Delanoë A, Lépine J, Turcotte S et al. (2016). Role of psychosocial factors and health literacy in pregnant women's intention to use a decision aid for Down syndrome screening: a theory-based web survey. J Med Internet Res. 18(10): e283. https://doi.org/10.2196/jmir.6362; PMid:27793792 PMCid:PMC5106559

65. Swigonski NL, Kuhlenschmidt HL, Bull MJ et al. (2006). Screening for celiac disease in asymptomatic children with Down syndrome: cost-effectiveness of preventing lymphoma. Pediatrics. 118(2): 594-602. https://doi.org/10.1542/peds.2005-2123; PMid:16882812

66. Salazar EG, Li Y, Fisher BT et al. (2016). Supportive care utilization and treatment toxicity in children with Down syndrome and acute lymphoid leukaemia at free-standing paediatric hospitals in the United States. Br J Haematol. 174(4): 591-599. https://doi.org/10.1111/bjh.14085; PMid:27161549 PMCid:PMC5684439

67. Sahin M, Tutuncu NB, Kanbay M, Guvener ND. (2006). Surgery for hyperthyroidism in Down syndrome: case report. Mt Sinai J Med. 73(5): 784-786. PMid:17008939

68. Bettuzzi C, Lampasi M, Magnani M, Donzelli O. (2009). Surgical treatment of patellar dislocation in children with Down syndrome: a 3- to 11-year follow-up study. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 17(4): 334-340. https://doi.org/10.1007/s00167-008-0652-5; PMid:18974972

69. Taub JW, Ge Y. (2005). Down syndrome, drug metabolism and chromosome 21. Pediatr Blood Cancer. 44(1): 33-39. https://doi.org/10.1002/pbc.20092; PMid:15390307

70. De Haan M, de Koning J, Ottenkamp J, Schilte PP. (1985). The effect of lowering the hematocrit on polycythemia and thrombocytopenia in congenital cyanotic heart defect. Tijdschr Kindergeneeskd. 53(5): 178-181. PMid:2418530

71. Troost E, Van De Bruaene A, Lampropoulos K et al. (2011). The outcome of Eisenmenger patients with trisomy 21 does not differ from patients without trisomy 21. Acta Cardiol. 66(3): 293-301. https://doi.org/10.1080/AC.66.3.2114128; PMid:21744698

72. Rabin KR, Hitzler J, Rodriguez V et al. (2015). Treatment-related mortality (TRM) in children with Down syndrome (DS) and B-lymphoblastic leukemia (B-ALL): an interim report from the children's oncology group Trials AALL0932 and AALL1131. Blood. 126: 2502.

73. Ayed W, Gouas L, Penault-Llorca F et al. (2012). Trisomy 21 and cancers. Morphologie. 96(314-315): 57-66. https://doi.org/10.1016/j.morpho.2012.10.001; PMid:23141635

74. Webb D, Roberts I, Vyas P. (2007). Haematology of Down syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 92(6): F503-F507. https://doi.org/10.1136/adc.2006.104638; PMid:17804520 PMCid:PMC2675407

75. Wiedmeier SE, Henry E, Christensen RD. (2008). Hematological abnormalities during the first week of life among neonates with trisomy 18 and trisomy 13: data from a multi-hospital healthcare system. Am J Med Genet A. 146A(3): 312-320. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.32107; PMid:18203174

76. Xavier AC, Ge Y, Taub J.W. (2009). Down syndrome and malignancies: a unique clinical relationship. J Mol Diagn. 11(5): 371-380. https://doi.org/10.2353/jmoldx.2009.080132; PMid:19710397 PMCid:PMC2729834

77. Xavier AC, Ge Y, Taub J. (2010). Unique clinical and biological features of leukemia in Down syndrome children. Expert Rev Hematol. 3(2): 175-186. https://doi.org/10.1586/ehm.10.14; PMid:21083461